[发明专利]CSF1-CD47在制备移植早期免疫排斥抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了CSF1‑CD47在制备移植早期免疫排斥抑制剂中的应用。发明人研究发现，CSF1/CD47 NVs能够和巨噬细胞表达的相应的配体CSF1R和SIRPα特异性结合，一方面通过增强CSF1/CSF1R信号通路促进骨髓来源的单核细胞向Ly6G^‑Ly6C^‑ M2型抑制性巨噬细胞分化；另一方面通过增强CD47/SIRPα信号通路抑制巨噬细胞对纳米囊泡吞噬作用延长CSF1的作用时间，同时也抑制单核巨噬细胞对移植物抗原的吞噬和抗原呈递作用。在体内小鼠心脏移植模型中CSF1/CD47 NVs在缓解免疫排斥和延长移植心脏生存曲线方面同样表现出比单靶点NVs更显著的效果。CSF1/CD47联合使用，可以有效缓解移植早期免疫排斥，提高器官移植的成功率。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及CSF1/CD47在制备移植早期免疫排斥抑制剂中的应用。

背景技术

器官移植是终末期器官功能衰竭的有效治疗手段，受体免疫系统对器官移植的排斥反应是移植术后最主要的挑战。免疫抑制治疗是器官移植成功的基石，为预防排斥反应，受者在器官移植后必须接受免疫抑制剂的治疗。

目前临床上常用的免疫抑制剂主要是靶向特异性免疫细胞，尤其是T细胞而发挥作用，比如抑制T细胞活化通路“Calcineurin -NFAT”的药物环孢霉素A和他克莫司。但是此类药物很难重建免疫耐受，并且长期大剂量使用还会引起严重的肝肾毒副作用。因此针对免疫排斥发生早期固有免疫细胞制备特异性的、安全有效的抑制剂具有意义重大。

集落刺激因子1( colony-stimulating factor-1，CSF1)又称巨噬细胞集落刺激因子(macrophage CSF，M-CSF)，是一种分泌型细胞因子，大多数组织巨噬细胞和破骨细胞受CSF1的调节。CSF1 的作用由 CSF1 受体酪氨酸激酶 (CSF1R) 介导，通过 CSF1R 的自磷酸化和随后的下游分子磷酸化。触发这种磷酸化级联反应会增加基因转录和蛋白质翻译，并通过几种信号通路诱导细胞骨架重塑，从而导致靶细胞的存活、增殖和分化。CSF1 调节的组织巨噬细胞对先天免疫和组织发育和功能很重要。由于 CSF1 调节巨噬细胞的存活、增殖和趋化性并支持它们的活化，因此该因子与多种疾病的发病机制相关 (Pixley F J,Stanley E R. CSF1 regulation of the wandering macrophage: complexity inaction[J]. Trends in cell biology, 2004, 14(11): 628-638.、Hume D A, MacDonaldK P A. Therapeutic applications of macrophage colony-stimulating factor-1(CSF1) and antagonists of CSF1 receptor (CSF1R) signaling[J]. Blood, TheJournal of the American Society of Hematology, 2012, 119(8): 1810-1820.、Hamilton J A. CSF‐1 signal transduction[J]. Journal of leukocyte biology,1997, 62(2): 145-155.、Sweet M J, Hume D A. CSF1 as a regulator of macrophageactivation and immune responses[J]. ARCHIVUM IMMUNOLOGIAE ET THERAPIAEEXPERIMENTALIS-ENGLISH EDITION-, 2003, 51(3): 169-178.)。