[发明专利]丝裂霉素-RGD肽偶联物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种丝裂霉素‑RGD肽偶联物，其包括丝裂霉素、连接子和RGD肽；通过连接子把丝裂霉素和RGD肽偶联。本发明还公开了上述丝裂霉素‑RGD肽偶联物的制备方法，该方法包括如下步骤：S1.RGD环肽与丁二酸酐在碱的作用下反应得到中间体1；S2.中间体1与丝裂霉素在缩合剂作用下反应得到丝裂霉素‑RGD环肽偶联物。本发明公开的丝裂霉素‑RGD肽偶联物，通过RGD肽把丝裂霉素运输到肿瘤组织，增加丝裂霉素靶向性，在保有丝裂霉素的抗肿瘤活性的同时，降低了对正常细胞的毒副作用；本发明中将丝裂霉素与RGD环肽偶联，其在体内的稳定性好，生物利用度高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体涉及一种丝裂霉素-RGD肽偶联物及其制备方法。

背景技术

整合素是一类介导哺乳动物细胞黏附与信号转导的异二聚体跨膜糖蛋白受体，参与细胞迁移、细胞侵袭、细胞和细胞间的信号传导、细胞黏附及血管新生过程等多种细胞活动的调节。整合素在所有肿瘤组织、新生血管内皮细胞膜均高表达。研究发现，多种整合素能与RGD肽特异性结合，RGD肽为整合素的受体拮抗肽，以RGD肽独特的靶向作用作为治疗肿瘤的新靶点已成为肿瘤治疗研究的一个热点。

多肽偶联药物(PDC)由靶向肽、细胞毒性药物和连接子(Linker)三部分构成，是将靶向肽作为靶向给药载体，与毒性药物分子共价偶联，来增强药物的靶向性。

丝裂霉素是一种国内外常用抗肿瘤药物，它对多种实体肿瘤具有非常好的抵抗效果，是常用的周期非特异性药物。丝裂霉素在细胞内通过还原酶活化后作用于脱氧核糖核酸(DNA)，对DNA的复制有拮抗作用，还可以使得 DNA解聚。使用高浓度的丝裂霉素可以抑制RNA和蛋白质的合成。这个药物主要用于G1晚期和S早期的实体肿瘤。

丝裂霉素药物的使用对正常细胞也有较大的毒副作用。因此，有必要研究一种丝裂霉素-RGD肽偶联物及其制备方法，增加丝裂霉素靶向性。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种丝裂霉素-RGD肽偶联物及其制备方法，把丝裂霉素运输到肿瘤组织，增加丝裂霉素靶向性，在保有丝裂霉素的抗肿瘤活性的同时，降低对正常细胞的毒副作用。

一方面，本发明公开了一种丝裂霉素-RGD肽偶联物，其包括丝裂霉素、连接子和RGD肽；通过连接子把丝裂霉素和RGD肽偶联。

丝裂霉素-RGD肽偶联物的结构如式(I)所示：

式(I)中的A为丝裂霉素，B为连接子丁二酸酐，C为RGD环肽。

另一方面，本发明还公开了上述丝裂霉素-RGD肽偶联物的制备方法，该方法包括如下步骤：

S1.RGD环肽与丁二酸酐在碱的作用下反应得到中间体1；

S2.中间体1与丝裂霉素在缩合剂作用下反应得到丝裂霉素-RGD环肽偶联物。

在一些实施方式中，步骤S1和S2中反应的反应液分别为二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、DMF中的一种，反应温度为0℃ -60℃。

在一些实施方式中，步骤S1中的碱为碳酸钾、碳酸钠、DMF、三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺中的一种。

在一些实施方式中，步骤S2中的缩合剂为DCC和DMAP的混合物或者 EDCI和HOBT的混合物。

本发明还公开了上述丝裂霉素-RGD肽偶联物在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用，肿瘤包括胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、食管癌和卵巢癌。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明公开的丝裂霉素-RGD肽偶联物，通过RGD肽把丝裂霉素运输到肿瘤组织，增加丝裂霉素靶向性，在保有丝裂霉素的抗肿瘤活性的同时，降低了对正常细胞的毒副作用；