[发明专利]一种3-氧代-2-丙酰基戊酸甲酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种3‑氧代‑2‑丙酰基戊酸甲酯的合成方法，属于有机合成技术领域，所述合成方法以3‑氧代戊酸甲酯和丙酰氯为原料反应生成。本发明的合成方法可操作性强，产率高，且节约了溶剂和时间的同时，保证了终产物的纯度达到99％以上。

技术领域

本发明涉及一种3-氧代-2-丙酰基戊酸甲酯的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

光线性角化病(Actinic Keratosis,AK)，也叫日光性角化病。是一种在老年人中发病率较高的皮肤癌前病变，好发于头颈部、前臂、手背等日光可直接照射的部位。AK原发皮损可以表现为鳞屑性红斑、色素斑或过度角化。当AK皮损在短时间内出现结节、破溃或迅速增大时，表明其具有发展成侵袭性鳞状细胞癌(SCC)的倾向，且有时与鳞癌不易区别。

近期发现，丹麦的利奥制药，治疗光线性角化病的一种新药(IngenolDisoxate，研发代码：LEO-43204)，中文名称：巨大新酯，结构如式(Ⅰ)所示。已经开始进行三期临床。是以巨大戟醇为母核，与前文提到的巨大戟醇凝胶不同，使用3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸关键中间体替代甲基丁烯酸(当归酸)。巨大新酯的研发，就是为了解决巨大戟醇甲基丁烯酸酯副作用的问题。

发明内容

本发明的目的在于使用来源易得的化合物，解决3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸的难得问题，为新型的巨大酯醇的应用提供保障。本发明的技术方案如下：

一种3-氧代-2-丙酰基戊酸甲酯的合成方法，以3-氧代戊酸甲酯和丙酰氯为原料反应生成3-氧代-2-丙酰基戊酸甲酯，此关键中间体与盐酸羟胺反应生成3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸甲酯，所述甲酯经过碱水解成巨大新酯的侧链，即3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸。

进一步的，所述中间体3-氧代-2-丙酰基戊酸甲酯的合成方法，合成线路如式一所示：

其反应机理如下：

活性亚甲基上的氢原子具有一定的酸性，在强碱作用下，可以在活性亚甲基的碳原子上引入酰基，得到β-二酮酯类化合物，如式二所示。

其中，X、Y为吸电子取代基，如：-COR’、-COOR’、-CN、-NO₂等。

具体步骤如下：

将金属钠加入乙醇中，回流反应，待金属钠完全溶解后，反应体系降温至20-30℃，然后加入3-氧代戊酸甲酯，搅拌10分钟，降温至0℃，缓慢滴加入丙酰氯，反应体系温度保持在10±3℃，滴完后，缓慢升至室温反应12小时；反应体系降至10±3℃，滴加水，反应体系完全溶解透明后，旋除乙醇，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，粗纯化，得纯品。

进一步的，所述3-氧代戊酸甲酯与丙酰氯的摩尔比为1.0:1.1。

进一步的，将金属钠加入乙醇中，回流反应，待金属钠完全溶解后，反应体系降温至25℃，然后加入3-氧代戊酸甲酯。

本发明还包括由上述合成方法获得的3-氧代-2-丙酰基戊酸甲酯，以及所获得的3-氧代-2-丙酰基戊酸甲酯在制备3,5-二乙基异恶唑-4-羧酸中的应用。

现有技术报道其中之一，使用溶剂和试剂过多，同时乙醇和镁的用量较难控制，稍有不当，镁粉不能反应完全，反应即告失败的问题，后处理要采用柱层析的方法进行纯化，在工业生产中不易操作，且成本较高；该线路是将3-氧代戊酸甲酯，镁屑/镁粉，乙醇和四氯化碳，加到甲苯中，氮气保护下室温强力搅拌，回流。反应体系冷却至低温，滴入丙酰氯，室温搅拌反应，反应体系冷却后，洗涤后处理得到淡黄色油状产品，层析柱纯化得产物。