[发明专利]一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法

说明书

本发明涉及一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法，所述复方微丸胶囊由阿司匹林微丸和阿托伐他汀雷米普利微丸按比例加入润滑剂混合之后，充填胶囊，将阿司匹林微丸作为制剂单元Ⅰ，阿托伐他汀钙雷米普利微丸作为制剂单元Ⅱ，阿托伐他汀钙雷米普利微丸以空白丸芯为核心，先进行阿托伐他汀钙含药层包衣，包隔离层，然后进行雷米普利层包衣，最后进行遮光防潮层包衣进行四层包衣，从而从里到外分别形成阿托伐他汀钙层、隔离层、雷米普利层和遮光防潮层，每粒胶囊包含阿司匹林25~180mg，阿托伐他汀2.5~40mg，雷米普利2~20mg，阿司匹林微丸为肠溶微丸，阿托伐他汀雷米普利微丸为速释微丸。

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法。

背景技术

《中国心血管健康与疾病报告2020概要》显示，心血管病死亡是城乡居民总死亡首要原因，推算心血管病现患人数3.30亿，其中包括脑卒中1300万，冠心病1139万，高血压2.45亿，心血管疾病给人类带来新的严峻挑战。心血管病常见危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、代谢综合征、睡眠障碍等等，呈现多样化的发病诱因。

心脑血管疾病，如心梗和脑梗，有一个相同的病理基础：血液中，浓度升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，可能会沉积于心脑等重要部位血管的壁内，并逐渐形成动脉粥样硬化性斑块。血管内的斑块糜烂或者破溃之后，有可能会进一步诱发凝血瀑布，最终大量血小板聚集在一起形成团块，形成血栓。如果血栓不处理，这个血栓团块很有可能会继续增大，直到完全堵塞血管，引发心血管疾病(中风、心绞痛等等)。

他汀类药物降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)可以预防心脑血管疾病，美国食品药品监督管理局数据显示，阿托伐他汀钙在其肾脏与肌肉不良事件报告率方面，安全性好于其他他汀类药物。虽然上市已经百年，阿司匹林是目前临床上动脉粥样硬化一、二级防治中应用最广泛的抗血小板药物。雷米普利是唯一被批准用于降低心肌梗死、脑卒中和心血管死亡危险性的普利类抗高血压药物。

三种药物(阿司匹林、阿托伐他汀钙和雷米普利)均常用于心脑血管疾病的预防以及维持治疗。SECURE研究结果表明：相比药物的联合治疗，固定复方制剂可以降低停药率，进而改善药物治疗依从性和连续性，血压、血脂、血糖的单一达标率都有提升。与单独服用这些药物相比，含有阿司匹林、阿托伐他汀和雷米普利的复方制剂能够降低心肌梗死后患者的临床相关的心血管事件复发。研究中使用到的药物Trinomia为复方制剂，其中含阿司匹林(100mg)、雷米普利(2.5、5或10mg)和阿托伐他汀(20或40mg)。其制剂形式为两片阿司匹林速释包衣片、一片或者两片阿托伐他汀钙速释包衣片和一片雷米普利速释包衣片，充填于明胶胶囊中。

此复方制剂中使用到的阿司匹林为速释包衣片，而国内常用的阿司匹林剂型为肠溶片。相对于肠溶片，阿司匹林速释片的胃出血风险高。而且此复合制剂为多片充填胶囊，需要使用到专用特殊设计的胶囊充填机，故相应制剂的制造成本和效率不高。而且Trinomia胶囊体积较大，不利于吞咽。

发明内容

本发明专利的目的是提供一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法，该复方微丸胶囊同时含阿司匹林、阿托伐他汀钙和雷米普利，这三种药物中，阿司匹林需要延迟释放，以保护胃黏膜，所以单独进行肠溶包衣作为一个制剂单元。阿托伐他汀钙和雷米普利为速释释放，为合理利用制剂空间和增加生产效率，把阿托伐他汀钙和雷米普利制备到一个制剂单元中。

阿托伐他汀钙对光、温度、湿度、二氧化碳敏感，在酸性条件下容易降解，主要降解途径为β位的羟基跟ε位上的羧基形成内酯。雷米普利为偏酸性药物，对高温、潮湿、光照和压力敏感。在制备阿托伐他汀雷米普利微丸过程中，发现阿托伐他汀与雷米普利不相容，阿托伐他汀钙在酸性条件下降解严重，雷米普利在碱性条件下容易降解。