[发明专利]三嗪衍生物

说明书

公开了通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：其中R¹、R²、Rx、R¹⁰、R_a、R_b、X、Y、h和k如本公开所定义。

技术领域

本公开大体上涉及药物化学领域，更具体地，本公开涉及三嗪衍生物。

背景技术

冠状病毒(CoV)是一种包膜正链RNA致病病毒家族，可导致急性和慢性疾病，包括中枢神经系统疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹泻。HcoV-229E和HcoV-OC43是自1995年以来首次发现的人畜共患病毒株。

冠状病毒进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(Plpro)催化PP裂解生成nsp2-16，进而形成复制-转录复合体(RTC)。这些蛋白酶活性缺失会导致病毒生命周期停止。并且，3Clpro的结构和功能在冠状病毒中高度保守。因此，3Clpro成为开发抗广谱冠状病毒药物的潜在有效靶点。目前报道的3Clpro抑制剂包括共价拟肽类抑制剂和非共价小分子抑制剂。拟肽类共价抑制剂虽然对3Clpro具有显著的抑制活性，但是共价抑制剂靶点选择性较差，存在不可预测的毒副作用以及代谢稳定性差等问题。非共价小分子抑制剂是更好的选择，然而目前报道的非共价小分子抑制剂非常匮乏，存在结构单一、酶抑制活性较弱、成药性较差等问题。

发明内容

一方面，本公开涉及通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：

其中

R¹、R²和R¹⁰各自独立地选自氢、卤素、氘；

Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；

R_b选自氢、氘、卤素、氰基；

k＝2、3或4；

B环为含N的六元杂芳环，并且可以被h个R_a取代；

R_a选自氢、氘、卤素、卤代烷基或烷基；

h＝0、1或2，

X选自C或N；

Y选自烷基、Cl或Br。

另一方面，本公开涉及如下所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物：

又一方面，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的通式I所示的三嗪衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、前药或代谢产物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，

其中

R¹、R²和R¹⁰各自独立地选自氢、卤素、氘；

Rx选自氢、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3个氘、卤素、羟基、氰基或烷氧基取代；

R_b选自氢、氘、卤素、氰基；

k＝2、3或4；

B环为含N的六元杂芳环，并且可以被h个R_a取代；