[发明专利]一种多巴胺修饰的咪鲜胺聚己内酯纳米球及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种多巴胺修饰的咪鲜胺聚己内酯纳米球及其制备方法和应用。所述的制备方法具体是在聚己内酯纳米球上负载咪鲜胺，采用多巴胺修饰负载咪鲜胺聚己内酯纳米球载药体系。首先，基于超声乳化溶剂挥发法制备咪鲜胺聚己内酯纳米球，其后多巴胺修饰所制备的咪鲜胺聚己内酯纳米球。所制备的多巴胺修饰咪鲜胺聚己内酯纳米球，有效增强咪鲜胺对光稳定性，显著减低菌体内麦角甾醇含量，造成真菌细胞膜结构与功能紊乱，进而引发细胞死亡，提高咪鲜胺药物抗菌生物活性。本发明涉及的聚己内酯和多巴胺生物相容性好、安全、可降解及制备工艺简单，进而增强药物稳定性及生物活性，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种多巴胺修饰的咪鲜胺聚己内酯纳米球及其制备方法和应用。

背景技术

麦角甾醇是真菌细胞膜的重要成分，在维持细胞膜流动性、完整性、通透性、信号转导及酶活性等方面发挥重要调节作用。咪鲜胺属于咪唑类麦角甾醇生物合成抑制剂，其分子结构中含有一个含氮的杂环，氮原子与麦角甾醇C-14-α-脱甲基关键酶P450的血红素-铁活性中心铁硫蛋白以配位键相结合，导致该酶的活性受到抑制，麦角甾醇前体无法脱甲基化，而在菌体胞内过量累积，造成真菌细胞膜结构与功能紊乱，进而引发细胞死亡。鉴于咪鲜胺独特的抑菌机制，具有广谱、低毒、安全特性，对子多种子囊菌及半知菌病原菌有良好的防控效果，广泛应用果蔬、农林经济作物等病害防治领域。然而，咪鲜胺具有疏水特性，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮等有机溶剂。此外，咪鲜胺对强酸、强碱及光不稳定，易分解。因此，开发咪鲜胺绿色高效新制剂，将有利于提高咪鲜胺药物生物利用度。

纳米材料具有小尺寸、大比表面积、可修饰等优越性能，抗菌药物与纳米材料相结构，构建新型纳米载药递释体系，有效改善药物对光稳定性，延长持效期，大力提高药物抗菌活性，达到减量增效目标。聚己内酯可通过2-亚甲基-1-3-二氧环戊环在金属有机化合物催化下开环聚合而成的人工合成的生物可降解高分子聚合物，其降解终产物为二氧化碳和水。聚己内酯因优良的生物相容性与生物安全性，以及良好的柔韧性、成膜性等机械加工性能，广泛应用于药物缓控释领域。聚己内酯纳米载药体系为抗菌药物递释提供一种新制剂，有效提高药物对光稳定性、延长药物持效期，从而提高药物有效利用率。

海洋贻贝生物通过足丝所分泌的粘性蛋白将自身粘附于岩石、船体等固定基体材料表面，在洋流等繁杂环境下，贻贝仍表现出极强的粘附能力，备受科研人员关注。研究结果发现，贻贝所分泌的粘性蛋白主要成分为多巴和赖氨酸，而起粘附作用主要依赖于多巴及其相应衍生物。多巴胺是多巴衍生物之一，具有和贻贝粘附蛋白相似的功能，起粘附作用。在碱性环境中，多巴胺发生氧化自聚合而形成聚多巴胺。聚多巴胺的粘附性能主要依赖于其所含有邻苯二酚基团及氨基官能团。在碱性介质中，基于迈克尔加成或席夫碱反应，聚多巴胺以共价键与基底材料相结合。此外，聚多巴胺可以通过氢键、金属配位等非共价键与基底相材料结合，进而，改善基底材料的生物相容性，增强对靶粘附性，对基底材料表面功能化改性，赋予新功能。多巴胺基改性的纳米材料因其独特的粘附性、优良的生物相容性及生物可降解性在药物递送、生物传感和抗菌等领域备受关注。因此，多巴胺是一种理想的生物改性材料，易与相应基底纳米材料形成共价键及非共价键结合，增强对靶沉积率，从而提高药物有效利用率。

发明内容

本发明针对咪鲜胺存在光不稳定，易分解等问题，提供一种多巴胺修饰的咪鲜胺聚己内酯纳米球及其制备方法，可以提高咪鲜胺抗光解能力，显著降低菌体内麦角甾醇含量，进而提高咪鲜胺纳米制剂对Fusariumoxysporum抗菌活性。

因此，本发明目的之一是提供一种多巴胺修饰的咪鲜胺聚己内酯纳米球的制备方法，是在聚己内酯纳米球上负载咪鲜胺，随后，多巴胺修饰负载咪鲜胺的聚己内酯纳米球，得到多巴胺修饰的咪鲜胺聚己内酯纳米球。

具体制备方法，主要包括以下步骤：

a.将咪鲜胺、聚己内酯溶解于有机溶剂，制得有机相；将聚乙烯醇溶解于去离子水中，制得水相；