[发明专利]一种英菲格拉替尼的制备方法

权利要求书

1.一种新的英菲格拉替尼的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：

包括如下操作步骤：

S1:化合物II的合成

将化合物I溶于有机溶剂中，加入甲胺水溶液，随后在15℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物I消失，减压浓缩，抽滤，即得化合物II；化合物II的合成中所用有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇及乙醇中的一种或几种；化合物I与甲胺的摩尔比为1:1.8～2.2。

S2：化合物III的合成

将化合物II溶于有机溶剂中，在设定的温度范围内加入氯甲酸苯酯，随后置于25℃反应，TLC检测直至化合物II消失，向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物III；化合物III的合成中所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯及甲苯中的一种或几种；化合物III与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1～2；加入氯甲酸苯酯时的温度为-10～10℃。

S3：化合物V的合成

将化合物III溶于有机溶剂中，在0℃下加入碱，将化合物IV溶于有机溶剂，并逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物III消失，减压除去溶剂，加入二氯甲烷和水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，经乙醇重结晶得到化合物V的纯品；其中化合物V的合成中所用有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜中的一种或几种；化合物V的合成中所用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、吡啶及4-二甲氨基吡啶中的一种或几种；化合物III、碱和化合物IV的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。

S4：英菲格拉替尼的合成

将化合物VI溶于有机溶剂中，在0℃下加入碱，搅拌30min，将化合物V溶于有机溶剂，并逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物V消失，将体系温度降至0℃，加入水，继续搅拌1h，抽滤，滤饼经N,N-二甲基甲酰胺重结晶，即得英菲格拉替尼的纯品；其中合成英菲格拉替尼所用有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；化合物V的合成中所用的碱为叔丁醇钾、钠氢及双三甲基硅基胺基锂中的一种或几种；化合物V、碱和化合物VI的摩尔比为1:1.5～2.2:1～1.5。