[发明专利]组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用

说明书

本发明公开了组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本发明提供了一种包括抑制剂和PD‑1抗体的组合物；所述抑制剂为抑制T细胞中Rig‑I基因和/或RIG‑I蛋白的表达的试剂。本发明还提供了一种包括PD‑1抗体和Rig‑I表达被抑制的T细胞的组合物。所述应用为任一上述组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本发明将PD‑1抗体与敲低Rig‑I的CD8supgt;+/supgt;T细胞联合治疗对PD‑1抗体抗肿瘤治疗不敏感的恶性实体瘤，发挥协同增效，促进CD8supgt;+/supgt;T细胞分泌抗肿瘤因子IFN‑γ，提高CD8supgt;+/supgt;T细胞的浸润数量，显著抑制肿瘤生长，为临床上PD‑1抗体治疗肿瘤增敏提供新的药物选择。

技术领域

本发明涉及肿瘤免疫领域，具体地，涉及组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

背景技术

CD8⁺T细胞是人体一类重要的具有抗肿瘤功能的适应性免疫细胞，在肿瘤微环境和外周血中具有防止肿瘤进展和转移的重要功能。CD8⁺T细胞的高活性明显的负相关于肿瘤发病风险，揭示了CD8⁺T细胞在防止肿瘤的发生发展中扮演着重要的角色。

程序性死亡受体1(PD-1)在CD8⁺T细胞中上调是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。PD-1单克隆抗体对治疗卵巢癌、乳腺癌、骨肉瘤和非小细胞肺癌等恶性实体瘤具有一定作用。但PD-1单克隆抗体单药或者多药联用对多种恶性实体瘤(如胃癌、肝癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤等)的整体反应率不超过50％。

敲除CD8⁺T细胞中的维甲酸诱导基因-I基因(RIG-I)可增强CD8⁺T细胞的抗肿瘤功能，但对于PD-1抗体不敏感型的实体瘤(如黑色素瘤)，敲除RIG-I没有明显的抗肿瘤作用。

因此，对于治疗难治性恶性实体瘤，亟需一种对PD-1抗体治疗增敏的方法。

发明内容

为了解决现有技术中PD-1抗体对恶性实体瘤不敏感的问题，本发明提供了组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

本发明的第一个目的是提供一种组合物。

本发明的第二个目的是提供另一种组合物。

本发明的第三个目的是提供任一上述组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：

在小鼠的肿瘤模型中，对于PD-1抗体不敏感的黑色素瘤，用PD-1单克隆抗体没有抗肿瘤疗效；虽然敲低Rig-I可增强CD8⁺T细胞的杀伤功能，但对于PD-1抗体不敏感的黑色素瘤依旧没有抗肿瘤作用。

敲低Rig-I使无免疫原性的肿瘤——“冷肿瘤”变成有免疫原性的肿瘤——“热肿瘤”，即使肿瘤微环境免疫细胞浸润，尤其是具有肿瘤杀伤功能的CD8⁺T细胞增多，但此时炎性的肿瘤微环境中的CD8⁺T细胞仍处于耗竭状态，不能杀伤肿瘤。利用免疫检查点抑制剂PD-1抗体可逆转肿瘤微环境CD8⁺T细胞的耗竭状态，因此敲低Rig-I和PD-1抗体联用对黑色素瘤这种冷肿瘤有较好的治疗效果。

一种组合物，包括抑制剂和PD-1抗体；所述抑制剂为抑制T细胞中Rig-I基因和/或RIG-I蛋白的表达的试剂。

所述抑制剂对Rig-I基因和/或RIG-I蛋白的抑制率为60～80％。

优选地，所述抑制剂为以Rig-I基因和/或RIG-I蛋白作为靶标的sgRNA、基因编辑载体和/或慢病毒中的一种或几种，所述sgRNA、基因编辑载体和慢病毒均以Rig-I基因和/或RIG-I蛋白作为靶标。