[发明专利]同时具有光降解和生物降解的高效光敏剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了同时具有光降解和生物降解的高效光敏剂及其制备方法与应用，涉及光敏剂技术领域。通过将二氰基乙烯基修饰的方酸与含富电子的基团加入混合溶剂中回流，得到光敏剂。在660nm近红外激光激发下，所获得的一系列光敏剂可以同时产生几种不同类型的活性氧，其中单线态氧和超氧阴离子自由基被用来杀死癌细胞，而羟基自由基可以氧化光敏剂本身进行光降解。光动力治疗后，残留的少量光敏剂可进一步被活体内的内源性活性氧氧化进行生物降解。通过此降解过程，可以最大化降低光敏剂在治疗后所带来的副作用。本发明的一系列同时具有光降解和生物降解的具有多重可降解模式的光敏剂降解后分子体积小，水溶性强，容易通过尿液排除。

技术领域

本发明涉及光敏剂技术领域，特别是涉及同时具有光降解和生物降解的高效光敏剂及其制备方法与应用。

背景技术

荧光成像引导的光动力治疗(PDT)因其能准确显示光敏剂在靶区肿瘤组织中的分布和蓄积，以及无创、可靠、快速的肿瘤治疗方式等独特优势，克服了传统抗肿瘤方案的副作用，正逐渐成为局部肿瘤诊疗的有力工具。然而，光动力治疗后，传统光敏剂并不会失去光敏性质。这些持续开启的光敏性会导致如皮肤过敏、皮肤烧伤、全身敏化等一系列副作用，因此一般要求患者至少在治疗后的30天内避免皮肤和眼睛暴露于直射阳光或明亮的室内光下，否则会产生较为严重的光敏反应。这一直被认为是光动力治疗临床转化的瓶颈之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种同时具有光降解和生物降解的高效光敏剂及其制备方法与应用，以解决上述现有技术存在的问题，通过合理的调控光敏剂的光降解速率与活性氧生成速率可以实现在满足治疗效果的同时，实现治疗后绝大部分光敏剂的失活，从而实现尽可能的减弱光动力治疗后的副作用，开发具有更好术后安全性的光动力疗法。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明技术方案之一，一种化合物，结构通式如式I所示：

式中，n为正整数，代表烷基链长度；X选自氧、硫、硒中的一种；Y选自氧或硫。

上述化合物同时具有光降解和生物降解的多重可降解模式。

本发明技术方案之二，上述化合物的制备方法，当式I中Y为O时，制备方法包括以下步骤：将二氰基乙烯基修饰的方酸与含富电子的基团加入混合溶剂中回流，得到所述化合物；

当式I中Y为S时，制备方法包括以下步骤：将二氰基乙烯基修饰的方酸与含富电子的基团加入混合溶剂中回流，将得到的产物与五硫化二磷加入到有机溶剂中反应，得到所述化合物。

进一步地，所述二氰基乙烯基修饰的方酸与含富电子的基团的摩尔比不大于1:1，优选的为1:3。

在不考虑副反应的情况下，当含富电子的基团：二氰基乙烯基修饰的方酸的摩尔比大于1:1就可以有一定量的双取代的方酸衍生物的生成，随着含富电子的基团添加量的增加，产率上升，但是含富电子的基团会剩余很多，综合考虑成本以及产率，本发明优选的限定二氰基乙烯基修饰的方酸与含富电子的基团的摩尔比为1:3。

进一步地，所述二氰基乙烯基取代的方酸为2-丁氧基-3-(二氰亚甲基)-4-氧代环丁-1-烯-1-醇盐。

进一步地，所述含富电子的基团为3-(2-甲基苯并噻唑)丙烷-1-磺酸盐、3-(2-甲基苯并噻唑)丁烷-1-磺酸盐或3-(2-甲基苯并硒唑)丙烷-1-磺酸盐中的一种。

进一步地，当式I中Y为O或S时，制备方法中所述的混合溶剂为醇类溶剂和甲苯体积比为1:9的混合物，所述的有机溶剂为吡啶。醇类溶剂可以为正丁醇、甲醇、乙醇、丙醇、丙三醇等。

调整醇类溶剂与甲苯的体积比会影响最终化合物的产率。

进一步地，当式I中Y为O或S时，制备方法中所述的回流的时间为6小时，所述的反应的时间为12小时。