[发明专利]长效缓释型人重组生长激素融合蛋白及其药物组合物和应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及长效缓释型人重组生长激素融合蛋白及其药物组合物和应用。本发明提供的生长激素融合蛋白包含生长激素和温敏性类弹性蛋白多肽。该融合蛋白经皮下注射后会在体温触发下在原位发生相变并析出形成药物储库，药物会从储库向体内循环系统缓慢释放，显著延长了单次注射生长激素的有效作用时间，提高患者依从性，改善药代动力学参数；该生长激素融合蛋白还具有显著提高的生物学稳定性以及较高的生物学活性，具有优异的推广应用价值和潜力。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及长效缓释型人重组生长激素融合蛋白及其药物组合物和应用。

背景技术

生长激素的发现、研究和应用已有百余年的历史。1985年，FDA批准了利用基因重组技术生产的重组人生长激素(recombinant humangrowth hormone，rhGH)，rhGH逐渐成为治疗各种生长激素缺乏症(GHD)及并发症的首选药物。rhGH对GHD病人的治疗效果主要取决于正确的诊断、适当的施用剂量以及患者按时的治疗。GHD治疗需要患者长期的每日皮下注射rhGH，该治疗策略导致rhGH药物较差的患者依从性，而儿童作为rhGH的主要治疗群体，依从性尤为更差。有研究显示在rhGH治疗过程中，一周若缺失1-2次注射将会明显降低治疗效果。因此，迫切需要研发长效的rhGH来改善患者依从性差的问题。

目前长效rhGH的研究已有一些进展。1999年获批的Nutropin通过微球化技术实现了rhGH在体内的持续缓释并将给药周期延长至14天以上，但由于其大规模生产存在困难，该药物于2004年退市。目前市售的常见长效生长激素主要有两种，分别是诺和诺德的Somapacitan与长春金赛药业的给药周期均为7天。Somapacitan是通过脂肪酸修饰，增加药物与白蛋白的结合来延长药物循环半衰期并实现长效化的；是通过聚乙二醇(PEG)化修饰来实现长效化。此外，还有应用PEG化修饰技术、蛋白融合技术的长效化rhGH处于开发阶段。但是，通常这些长效化策略在小鼠模型中最多可将药物的体内半衰期延长至12天，长效化时间有限。同时，这些长效生长激素的生产成本高，往往售价较高而普及度欠佳。因此，需要突破常用技术对生长激素长效周期的限制，同时尽量降低长效生长激素的生产成本。

发明内容

本发明提供一种长效缓释型人重组生长激素融合蛋白及其药物组合物和应用。

具体地，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种生长激素融合蛋白，所述融合蛋白包含生长激素和温敏性类弹性蛋白多肽(Elastin-like polypeptide,ELP)。

针对生长激素蛋白，本发明对类弹性蛋白多肽的序列进行了设计，以使得类弹性蛋白多肽与生长激素更好地配合作用，延长融合蛋白的半衰期，同时提高融合蛋白的稳定性。

类弹性蛋白多肽由五肽的串联重复序列(X-Gly-Val-Pro-Gly)构成。

优选地，所述温敏性类弹性蛋白多肽的氨基酸序列包含(XGVPG)n，其中，X为除脯氨酸以外的任一种天然氨基酸，30≤n≤150。

具体地，X为选自缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、丙氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸中的任一种。

优选地，X为缬氨酸，60≤n≤120。

进一步优选地，X为缬氨酸，n为90。

在本发明的一些实施方式中，所述温敏性类弹性蛋白多肽的氨基酸序列为(VGVPG)₉₀。

本发明发现，采用上述类弹性蛋白多肽序列能够与生长激素蛋白很好地配合作用，在显著延长融合蛋白的半衰期、发挥优异的缓释效果的同时，还能够明显提高融合蛋白的稳定性，此外，该融合蛋白还能够保证较高的生长激素活性。

优选地，所述生长激素为人重组生长激素；