[发明专利]耐药相关基因GABRP在结直肠癌耐药中的应用

说明书

本发明公开了耐药相关基因GABRP在结直肠癌耐药中的应用，属于生物医药领域。本发明从GABA家族中挖掘出GABRP在结直肠癌中高表达，成功构建了GABRP影响癌细胞奥沙利铂和5‑Fu耐药性的逻辑因果关系，并进一步从生物信息学角度验证了GABRP在KEGG通路分析和GO注释方面与奥沙利铂/5‑Fu结直肠癌耐药存在重大联系，证明未知逻辑链条GABRP‑结直肠癌奥沙利铂/5‑Fu耐药。本发明可以为单靶点或双靶点癌症治疗药的研发提供新的思路。

技术领域

本发明涉及耐药相关基因GABRP在结直肠癌耐药中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症，也是第二致命的癌症，2020年约有190万例新发病例和超过935，000例死亡。在过去二十年中，CRC的发病率增加近10％。为此，在过去的几十年中，对化疗药物，分子靶向治疗和免疫治疗的开发快速进行，例如5-氟尿嘧啶(5-Fu)，伊立替康，奥沙利铂，西妥昔单抗，贝伐珠单抗和培布利珠单抗。然而，CRC的预后仍然很差，5年生存率仅为64-67％，对于转移性或更晚期的CRC，生存率降至14-15％。临床上，癌症常用化疗药物包括奥沙利铂和5-氟尿嘧啶(5-FU)，常作为转移性结直肠癌患者的一线或二线治疗药(Crit Rev Oncol Hematol 122:21-29.doi:10.1016/j.critrevonc.2017.12.010)。

奥沙利铂作为顺铂的衍生物之一，可以抑制细胞DNA和蛋白质合成，对抑制癌细胞增殖有较高的疗效，是常用的化疗药物。同时，CRC的根治性切除手术后通常采用以奥沙利铂为主的辅助化疗，例如CAPOX(奥沙利铂和卡培他滨)。这种免疫检查点抑制剂被推荐为开创性治疗，在微卫星不稳定性高(MSI-H)或缺陷错配修复(dMMR)CRC患者中显示出更好的治疗活性(Ann Transl Med 10:380.doi:10.21037/atm-22-359)。最近的研究表明，奥沙利铂可以通过与三氟利定/替吡嘧啶联合治疗CRC来改善PD-1治疗(Cancer Immunol Res7:1958-1969.doi:10.1158/2326-6066.Cir-19-0228)。然而长期奥沙利铂治疗可能积累获得性化学抵抗力，且其机制尚不清楚，这对于癌症的治疗造成极大阻碍。

自20世纪90年代至今，氟尿嘧啶一直是结直肠癌化疗的主要药物之一。作为尿嘧啶的类似物，5-FU在C5位置氟原子取代了氢原子，阻碍细胞碱基互补配对并抑制肿瘤生长。同样，获得性耐药性仍然是氟尿嘧啶治疗CRC的瓶颈(Pharmacol Ther 206:107447.doi:10.1016/j.pharmthera.2019.107447)。

耐药性是CRC治疗的主要障碍，并导致预后不良。因此，揭示潜在机制，并找到延迟或克服耐药性的策略对于改善CRC患者的预后是必要的。抗癌耐药性一直是癌症治疗中的一大难点。面对药物压力，耐药癌细胞表现出复杂的分子机制，包括表观遗传变化以维持生存。(Front Oncol.2021Oct 20；11:746789.)驱动阻力的机制很复杂，而且尚未完全建立。目前的知识表明，耐药性可能源于药物转运和靶标相关信号传导的抑制，从免疫反应和药物诱导的细胞死亡中逃脱以及药物耐受性细胞的形成和维持。也可以通过抑制剂(例如，RAF抑制剂)触发的反向信号激活或因为靶向毒性限制患者的最大耐受剂量(例如，MEK或AKT抑制剂)(Cell 2020Nov 12；183(4):850-859)。