[发明专利]一锅法合成米拉贝隆杂质

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备米拉贝隆中间体杂质的方法。该中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：将(R)‑扁桃酸溶于有机溶剂，之后经羟基保护、酰化，然后与(R)‑2‑羟基‑N‑[2‑(4‑硝基苯基)乙基]‑2‑苯乙酰胺缩合、脱保护得到米拉贝隆杂质。本发明首次公开了该杂质的制备方法，为有效控制该杂质、建立米拉贝隆中间体合理的分析方法及控制策略、获取高纯度米拉贝隆原料药研究提供合格的高纯度杂质对照品；本发明制备过程采用一锅法合成，操作简单，提高了反应效率，减少了纯化步骤，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备米拉贝隆中间体杂质的方法。

背景技术

米拉贝隆（Mirabegron），化学名为：（ R）-2-（2-氨基-1，3-噻唑-4-基）-4'-[2-[（2-羟基-2-苯乙基）氨基]乙基]乙酸酰基苯胺，CAS号为：223673-61-8，结构式如下所示：

米拉贝隆(Mirabegron)片剂由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，于2011年9月16日在日本上市，2012年6月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB)。

米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3-肾上腺素受体激动剂类药物，其成功上市填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。此外，米拉贝隆为膀胱过度活动症患者提供了新的治疗方案，其片剂服用方便，服用剂量小，药效显著，能明显减轻膀胱过度活动症患者的痛苦。

米拉贝隆报道了多种合成方法，原研公司在专利CN1243740C报道的米拉贝隆的合成方法为：以R-扁桃酸和对硝基苯乙胺为起始原料，经酰胺缩合制得中间体1化合物，然后经硼烷还原制得中间体2化合物，再经催化氢化还原制得如中间体3化合物，最后与2-氨基噻唑-4-乙酸缩合制得米拉贝隆，是目前商业化的主要方法，具体合成路线如下所示：

依据上述制备工艺，发明人经过大量的工艺研究发现，在制备米拉贝隆关键中间体1时，粗品在主成分后均有一较大的未知单杂（含量高达1.0%），分析其结构、获取杂质对照品建立合理的分析方法及控制策略对米拉贝隆终产品的质量研究有重要意义。因此，本领域迫切需要有效鉴定和合成米拉贝隆中间体中该未知杂质的方法。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种米拉贝隆中间体关键杂质的制备方法，为有效控制该杂质、建立米拉贝隆中间体合理的分析方法及控制策略、获取高纯度米拉贝隆原料药研究提供重要的杂质对照品。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

发明人研究米拉贝隆工艺时，发现在第一步缩合步骤产生工艺杂质式I，与米拉贝隆中间体1结构相近，按照现有工艺重现，其含量高达1.0%以上，并且该杂质会随后续制备工艺传导至成品中，影响成品质量，对产品的有效性和安全性都有潜在的影响。

现有技术文献未有报道杂质式I的合成方法，本发明提供了一种米拉贝隆杂质式I的制备方法，具体是将化合物1在去保护试剂作用下于有机溶剂中脱除羟基保护基得到式I，式I及化合物1的结构为：

其中-PG代表羟基保护基，选自TMS、TBDMS、TBDPS。

根据本发明的实施方式，有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种；去保护试剂选自四丁基氟化铵、乙酸、丙酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水；

优选地，有机溶剂选自二氯甲烷，去保护试剂选自柠檬酸，-PG选自TMS。