[发明专利]天然产物诺卡酮协同增效多黏菌素在抗革兰氏阴性细菌感染中的应用

说明书

本发明公开了诺卡酮在制备增效多黏菌素抗细菌感染效力的药物中的用途，以及诺卡酮和多黏菌素的组合物在制备抗细菌感染效力增强的药物中的用途。本发明不仅通过棋盘法最小抑菌浓度试验、体外细菌生长曲线证明诺卡酮协同增效多黏菌素的抗菌活性，同时利用小鼠创伤感染模型证实了诺卡酮可以有效增强多黏菌素以及在体内的有效性。本发明发现天然活性物质诺卡酮可显著增效多黏菌素的抗菌活性作用，可以为临床提供治疗多重耐药革兰氏阴性细菌感染的辅助药物，同时降低多黏菌素的用量，减少耐药性的发生，为临床治疗细菌感染性疾病提供了新的治疗策略。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及天然活性物质诺卡酮作为抗菌佐剂增效抗菌药物抗菌活性的新用途，更具体为诺卡酮增效多黏菌素抗革兰氏阴性细菌的抗菌活性的新用途。

背景技术

细菌耐药性问题已经成为一个全球性公共卫生问题。特别是近年来人类医学和动物临床由于耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌的快速传播，导致临床可用的抗生素越来越少。又由于近年来新的抗菌药物研发的停滞不前；这些因素导致曾经被弃用的多黏菌素类抗菌药物又重新应用于临床。在临床上，多黏菌素类抗菌药物主要包括多黏菌素B和多黏菌素E两种，其中，多黏菌素E，又称为黏菌素，临床上主要运用其硫酸盐(即硫酸黏菌素)或磺酸盐(即黏菌素磺酸盐)。目前，黏菌素被认为是临床治疗耐碳青霉烯类大肠杆菌、铜绿假单胞菌及多重耐药肺炎克雷伯等感染的最重要的抗菌药物之一。然而，由于临床的不规范用药，导致耐药性的出现，特别是近年来黏菌素耐药基因(MCR)的出现，加剧了临床多黏菌素耐药性的传播。因此，如何降低多黏菌素耐药性的发生，延长这一临床重要抗菌药物的使用寿命，已成为各国科学家关注的焦点问题之一。多黏菌素增效剂可以有效降低多黏菌素的使用剂量，降低耐药性的发生和毒性作用，同时提高临床治疗指数，因此，开发多黏菌素抗菌增效剂已成为遏制多黏菌素耐药性的有效策略之一。

诺卡酮的CAS号为4674-50-4；分子式为C₁₅H₂₂O，分子量为218.34，又被叫做圆柚酮，是一种双环倍半萜酮，结构如式I所示。诺卡酮可在多种植物是葡萄柚皮的最主要特征香气物质，主要从葡萄柚中提取或人工合成。诺卡酮具有多重生物学活性，包括抗氧化、抗炎和抗癌等生物学活性。诺卡酮还具有较好的驱虫、杀虫效果，是美国环保署2009年来首次批准的新驱蚊活性成分。迄今为止，诺卡酮作为抗菌佐剂增效抗菌药物的抗菌活性尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种诺卡酮的药物新用途。

本发明所提供的诺卡酮的药物新用途是其在制备增强多黏菌素类抗菌药物抑菌活性和/或杀菌活性的产品中的应用。

进一步的，所述产品可为多黏菌素类抗菌药物的抗菌增效剂或抗细菌感染性疾病的药物。

进一步的，所述多黏菌素选自下述至少一种：1)黏菌素(即多黏菌素E)或其药学上可接受的盐(如硫酸多黏菌素E或黏菌素磺酸盐)；2)多黏菌素B或其药学上可接受的盐(如硫酸多黏菌素B)。

进一步的，所述细菌感染性疾病包括携带MCR-1基因的耐药性细菌感染。

进一步的，所述抑菌活性和/或杀菌活性为对下述至少一种病原菌具有抑制和/或杀灭作用：1、革兰氏阴性细菌；2、变形菌门细菌；3、γ-变形菌纲细菌；4、肠杆菌目细菌或假单胞菌目细菌；5、肠杆菌科细菌或假单胞菌科细菌；6、埃希氏菌属细菌或克雷伯氏菌属细菌或假单胞菌属细菌；7、大肠埃希菌或肺炎克雷伯杆菌或铜绿假单胞菌或沙门氏菌；8、携带MCR-1基因的大肠埃希菌或携带MCR-1基因的肺炎克雷伯杆菌或携带MCR-1基因的沙门氏菌。

本发明的另一个目的是提供一种抗菌组合物。

本发明所提供的所述抗菌组合物，包括诺卡酮和多黏菌素类抗菌药物。