[发明专利]人源化抗Ang-2和VEGF双功能抗体及其医药用途

说明书

本发明涉及生物医学技术领域，具体而言，涉及一种人源化抗Ang‑2和VEGF双功能抗体及其医药用途。该双功能抗体包含位于N端的VEGF结合功能区和为于C端的Ang‑2结合功能区。具有非常高的亲和力及特异性，且具有中和活性，因而具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体而言，涉及一种人源化抗Ang-2和VEGF双功能抗体及其医药用途。

背景技术

氨酸激酶受体-2(tyrosinekinase receptors withimmunoglobulin andEGFhomologydomains-2，Tie-2)为Ang-1和Ang-2的特异性受体。由于Ang-1和Ang-2具有相似的结构，两者对Tie-2亦具有相似的结合力。Tie-2除了在血管内皮细胞表达，在造血干细胞、单核细胞、神经细胞、肌肉卫星细胞和肿瘤细胞中也有表达。Tie-2的过度表达已在许多疾病中被观察到，包括银屑病、肺动脉高压、婴儿血管瘤。

Ang-2作为新发现的内皮细胞特异性表达的血管生成因子，可诱导血管内皮细胞的重新活跃，触发血管新生的过程，与多种疾病相关。其中最严重的，就是肿瘤的形成与肿瘤血管新生。除此之外，Ang-2引起的血管新生，还与眼底等疾病相关。尤其是在老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DEM)、糖尿病视网膜病变(DR)中。AMD又称年龄相关性黄斑变性，为视网膜黄斑区结构出现退行性病变引起，在早期主要表现为视力下降，中晚期则是中心视力丧失；DEM指由于糖尿病引起的黄斑中心的细胞外液积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出沉积。糖尿病患者引起黄斑水肿一般持续存在，治疗以后复发率极高。DR是指糖尿病导致的视网膜微血管损害所引起的一系列典型病变，是一种影响视力甚至致盲的慢性进行性疾病。大量的研究已证实，Ang-2表达水平与眼底疾病AMD、DEM、DR的发展密切相关。目前，Ang-2被认为是下一个眼底疾病治疗的重要药物靶点。

血管内皮生长因子(VascularEndothelial Growth Factor,VEGF)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，在胚胎发育、骨骼生长和生殖等生理过程中的对血管生成起关键调节作用，同时与肿瘤相关的病理性血管生成有关。

临床上有很多新生血管性眼病都是因为眼内VEGF过表达使得新生血管生长，继而发生大量出血、纤维增殖、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼等严重并发症。争性抑制VEGF-R2，能够有效抑制血管生成并促进已有新生血管消退，减轻血管渗漏引起的渗出、水肿和炎性反应，从而减缓眼底新生血管的进展。在眼科，使用抑制VEGF药物有助于阻断病变新生血管的生长，从而治疗眼科疾病。

发明内容

本发明涉及抗Ang-2和VEGF的双功能抗体，其包含位于N端的VEGF结合功能区和为于C端的Ang-2结合功能区；

所述VEGF结合功能区包含SEQ ID NO:1～3所示的重链CDR以及SEQ ID NO:4～6所示的轻链CDR；

所述Ang-2结合功能区包含SEQ ID NO:7～9所示的重链CDR以及SEQ ID NO:10～12所示的轻链CDR。

本发明还涉及如上所述双功能抗体相关的药用组合物及应用。

该抗体对双功能抗体具有非常高的亲和力及特异性，且具有中和活性，因而具有良好的应用前景。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为h31B10scFv与重组人Ang-2蛋白的ELISA结果图；其中Commerciallizedantibody为Nesvacumab抗体，其同样为一种人源化Ang-2抗体；