[发明专利]Ang-2抗体及其应用

说明书

本发明涉及生物医学技术领域，具体而言，涉及Ang‑2抗体及其应用。该抗体的sc‑Fv抗体虽然经过人源化改造，但仍然对Ang‑2具有非常高的亲和力及特异性，且具有中和活性，甚至相对于商品化非改造的单克隆抗体都具有更强的亲和力，因而具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体而言，涉及Ang-2抗体及其应用。

背景技术

氨酸激酶受体-2(tyrosine kinase receptors with immunoglobulin and EGFhomology domains-2，Tie-2)为Ang-1和Ang-2的特异性受体。由于Ang-1和Ang-2具有相似的结构，两者对Tie-2亦具有相似的结合力。Tie-2除了在血管内皮细胞表达，在造血干细胞、单核细胞、神经细胞、肌肉卫星细胞和肿瘤细胞中也有表达。Tie-2的过度表达已在许多疾病中被观察到，包括银屑病、肺动脉高压、婴儿血管瘤。

Tie-2作为Ang家族蛋白的受体，在血管的发育和稳定过程中发挥重要调节作用。有报道，在类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)患者滑膜组织中，Ang-2高表达，Ang-2竞争性结合Tie-2，抑制周细胞中Ang-1/Tie-2自分泌信号，促进周细胞脱离血管内皮细胞，使得内皮细胞去稳定，裸露的血管内皮细胞在VEGF诱导下出芽、迁移并逐渐形成新的血管。另有研究发现，Ang-2在多种人类癌症中的表达上调，使Ang-2与Tie-2结合增加，从而导致血管不稳定和血管组织缺氧，与肿瘤血管密度增加、肿瘤转移、低生存率有一定的关系。

Ang-2作为新发现的内皮细胞特异性表达的血管生成因子，可诱导血管内皮细胞的重新活跃，触发血管新生的过程，与多种疾病相关。其中最严重的，就是肿瘤的形成与肿瘤血管新生。除此之外，Ang-2引起的血管新生，还与眼底等疾病相关。尤其是在老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DEM)、糖尿病视网膜病变(DR)中。AMD又称年龄相关性黄斑变性，为视网膜黄斑区结构出现退行性病变引起，在早期主要表现为视力下降，中晚期则是中心视力丧失；DEM指由于糖尿病引起的黄斑中心的细胞外液积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出沉积。糖尿病患者引起黄斑水肿一般持续存在，治疗以后复发率极高。DR是指糖尿病导致的视网膜微血管损害所引起的一系列典型病变，是一种影响视力甚至致盲的慢性进行性疾病。大量的研究已证实，Ang-2表达水平与眼底疾病AMD、DEM、DR的发展密切相关。目前，Ang-2被认为是下一个眼底疾病治疗的重要药物靶点。

发明内容

本发明涉及能够特异性识别Ang-2的抗体或其抗原结合片段，其重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3依次为SEQ ID NO:1～3所示，其轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3依次为SEQ ID NO:4～6所示。

本发明还涉及如上所述抗体或其抗原结合片段相关的药用组合物及应用。

该抗体的sc-Fv抗体虽然经过人源化改造，但仍然对Ang-2具有非常高的亲和力及特异性，且具有中和活性，甚至相对于商品化非改造的单克隆抗体都具有更强的亲和力，因而具有良好的应用前景。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为h31B10scFv与重组人Ang-2蛋白的ELISA结果图；其中Commerciallizedantibody为Nesvacumab抗体，其同样为一种人源化Ang-2抗体；

图2为竞争法检测h31B10scFv的中和活性。

具体实施方式