[发明专利]一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用，瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和丁二酸酐在二氯甲烷中反应，得到含有单羧酸的中间产物；或瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和庚二酸在EDC·HCl的缩合作用下，得到含有单羧酸的中间产物；将含有双吖丙啶的链接体与含有单羧酸的中间产物在EDC·HCl的缩合作用下，得到含有双吖丙啶核苷类化合物。该化合物能够与靶蛋白形成共价键，实现不可逆结合，提供新的作用机制和结合模式，提高小分子抑制剂结合效能和作用持久力，提升药物的作用强度和时间。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用。

背景技术

面对突然爆发的新型冠状病毒感染，不能按部就班的按照传统模式开展新药研发。SARS-CoV-2的早期快速传播以及缺乏针对COVID-19的特异性疗法，鼓励已获批准的药物进行超过其原有适应症的试验。尽管这种策略可行并且早期临床收益更大，但在投入了大量资源进行研究后发现，“老药新用”的策略缺乏靶标的特异性，在阻止COVID-19方面取得的成绩并不理想。针对冠状病毒的潜在靶标，合理设计和开发直接共价结合SARS-CoV-2的靶蛋白的药物有望解决缺乏特异性、药效不佳的问题，是实现有效COVID-19治疗药物发现的明智策略。

光亲和标记是通过在活性分子中引入光敏基团，与靶蛋白形成稳定的共价结合复合物。药物通过共价键与靶蛋白残基发生不可逆结合，从而发挥更高效的抗病毒活性。相对传统可逆抑制剂类抗病毒药物来说，共价抑制剂具有较高的生化效率、作用较强并且持久，给药剂量以及给药频率减少、药效学与药代动力学分离，药物被迅速清除也能够维持效力、能够预防耐药性的产生、能够靶向特定蛋白罕见的、非保守残基，达到较高的选择性等特点，特别是在抗病毒、抗肿瘤药物研究领域，具有非常重要的应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用，该化合物具有较低细胞毒性，在制备抗病毒药物中应用，提升药物的作用强度和时间。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种含有双吖丙啶核苷类化合物，化合物的结构式为：

其中，R为瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷或司他夫定。

一种含有双吖丙啶核苷类化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和丁二酸酐在二氯甲烷中反应，得到含有单羧酸的中间产物；或

瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和庚二酸在EDC·HCl的缩合作用下，得到含有单羧酸的中间产物；

2)将含有双吖丙啶的链接体与含有单羧酸的中间产物在EDC·HCl的缩合作用下，得到含有双吖丙啶核苷类化合物。

进一步的，瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和丁二酸酐在二氯甲烷中反应，得到含有单羧酸的中间产物，包括以下步骤：将瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种1.00mmol与丁二酸酐1.20mmol溶于10mL无水二氯甲烷中，反应8h，得到含有单羧酸的中间产物；

瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和庚二酸在EDC·HCl的缩合作用下，得到含有单羧酸的中间产物，包括以下步骤：

将庚二酸、EDC·HCl、HOBt溶于二氯甲烷中，然后在0℃条件下加入DIPEA，反应1h生成活性酯后，加入瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种，搅拌10h，得到含有单羧酸的中间产物。

进一步的，含有双吖丙啶的链接体为2-氨基-N-(4-(3-(三氟甲基)-3H-二氮杂-3-基)苄基)戊-4-炔酰胺。