[发明专利]监测和自动化控制生物反应器的方法和装置

说明书

本发明提供一种监测和自动化控制生物反应器的方法和装置。具体包括对生物反应器中细胞培养液的指标进行预测，以及基于所述预测、自动化地控制生物反应器的方法和装置。所述预测包括以下步骤：获取细胞培养液指标多个不同时间点的在线光谱数据和对细胞培养液取样测得的所述指标的离线目标值；由所述在线光谱数据和所述离线目标值搭建文本卷积模型；将所要预测的细胞培养液的指标的实时测得光谱数据输入所述文本卷积模型从而获得所述指标的预测值。

技术领域

本发明涉及生物反应器的自动化控制领域，具体地，涉及一种监测和自动化控制生物反应器的方法和装置。

背景技术

生物反应器是一种是在体外利用酶或生物体(例如细胞)的功能并进行生化反应的装置系统，是一种生物功能模拟机，其被广泛运用生物药的生产和研发，包括但不限于利用生物反应器悬浮培养细胞生产抗体抗原等产物。对于已经选定的反应物和反应工艺类型而言，对反应过程的控制成为关键。生物反应器的控制极大程度的影响生物药的产量、质量和投入成本。为了保持最优环境中进行反应，通过对反应的各种运行参数进行随时监控和控制。

细胞培养液是生物反应器细胞培养过程中重要的组成部分，细胞培养被广泛运用于生物药的生产和研发。细胞培养液的指标极大程度决定了生物反应器生物药生产过程的调控操作。在生物反应器中培养细胞并进行生产的情况下，由于生物细胞培养期间生物反应器的可控参数较多(例如温度、搅拌、通气、以及多种成分的填补料添加量)，以及培养周期状态(培养液成分、活细胞密度、温度、PH等)较多且变化呈现非线性，并且培养周期较长，细胞培养液的指标如何分时段检测并依据检测结果反馈调节培养周期内各阶段的培养工艺以取得最佳效益，是困扰生物药生产公司的难题。

具体而言，例如在生物药研发中需要进行大量生物反应实验，通过实验结果筛选出最可靠的细胞株培养操作流程，从而保证长期稳定的产生流程、高产量、与药物质量。这样的生物反应实验需要探索大范围的实验参数(比如：糖、乳酸、氧气、氨基酸等)在每时每刻对细胞株的影响，所以在细胞生产的各个阶段中，将细胞培养液浓度的各项实验参数尽可能接近并保持在有利于细胞生长和分泌产出目标物质的水平是整个生物药研发里需要大量实验成本与时间投入的核心工艺之一。

现阶段已有不少研究者尝试了反馈调节方法，运用历史数据通过统计学分析方法或多变量拟合的数学建模方法来预测细胞培养液组分，并根据预测结果对实验参数进行提前调节。这样的方法显然存在一定的缺陷。首先其受制于预测的准确度，当预测结果本身达不到足够的准确度时，基于这样的预测来进行的调节也将存在问题。其次，目前基于预测进行的调节行为、包括调节时机、所调节的实验参数、以及调节量都严重依赖于操作者的个人判断。

因此，目前急需一种监测和自动化控制生物反应器的方法，其基于较为准确的生物反应器指标预测，自动化地控制生物反应器，以避免上述缺陷。

发明内容

本发明人使用机器学习模型来预测生物反应器细胞培养液中的指标，并基于这样的预测，提前采取控制策略，通过各种手段调整参数。

本发明是基于上述发现的发明，因此，本发明的一个方面涉及一种预测生物反应器中细胞培养液的指标的方法，其包括以下步骤：

1)获取细胞培养液指标多个不同时间点的在线光谱数据和对细胞培养液取样测得的所述指标的离线目标值；

2)由所述在线光谱数据和所述离线目标值搭建文本卷积模型；

3)将所要预测的细胞培养液的指标的实时测得光谱数据输入所述文本卷积模型从而获得所述指标的预测值。

在一个实施方式中，所述搭建文本卷积模型包括：设置词向量映射层、进行特征降维；和在空间维度上取均值后，使用全连接结构获得所述指标的预测值。

在一个实施方式中，在设置词向量映射层、进行特征降维后，进一步进行近邻特征采样。

在一个实施方式中，所述在线光谱数据是拉曼光谱信号数据。