[发明专利]一种超声响应型纳米探针及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种超声响应型纳米探针及其制备方法和应用，该纳米探针为核壳结构，以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和声敏剂为外壳，以氟碳和替拉扎明为核心。声敏剂为卟啉衍生物，氟碳为低沸点液态氟碳。与现有技术相比，本发明设计的一种超声响应型纳米探针来增敏乏氧特应性的抗肿瘤前药，提高肿瘤治疗效果，其中，声敏剂在超声触发下产生ROS的同时消耗近血管富氧区域的氧气，从而恶化肿瘤微环境的乏氧状态，激活乏氧响应药物，低沸点液态氟碳在超声触发下发生液‑气相变产生的巨大机械力可破坏肿瘤间质组织，促进乏氧响应药物在肿瘤部位的穿透深度，使乏氧响应药物对远离血管的乏氧细胞能发挥抗瘤作用。

技术领域

本发明涉及生物医学纳米材料领域，具体涉及一种超声响应型纳米探针及其制备方法和应用。

背景技术

乏氧特异性抗肿瘤前药-替拉扎明(TPZ)是一种对乏氧细胞有选择性杀伤作用的抗肿瘤药物。其在有氧条件下毒性极低，而在乏氧条件下可被还原生成具有强细胞毒性的双电子产物。

但是TPZ单用的抑瘤效果较差，这与TPZ的渗透深度受限，无法作用于远离血管的乏氧肿瘤细胞有关。肿瘤微环境中致密细胞外基质(如胶原纤维、网状纤维)和高组织间隙液压的存在，使纳米颗粒的穿透深度受限。纳米载药系统大多聚集于近血管的富氧区域，在该范围内的肿瘤细胞可有效地暴露于各种抑瘤因子被杀死，但在该范围之外的乏氧区域，距离血管越远的区域药物浓度越低，造成肿瘤细胞残留。

因此，亟需寻找到一种纳米系统，既能消耗近血管区域的氧气，增敏TPZ作用于非乏氧细胞，又能促进药物的穿透深度，对远离血管的乏氧细胞和CSC也能发挥抗瘤作用，从而提高TPZ的肿瘤治疗效果。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷中的至少一种而提供一种超声响应型纳米探针及其制备方法和应用。该纳米探针可以增敏乏氧特应性的抗肿瘤前药，提高肿瘤治疗效果。

本发明的发明构思为：超声作为一种机械波具有多种生物学效应，包括声动力效应和空化效应。超声的声动力效应(SDT)指给予超声辐照后，处于基态的声敏剂吸收能量跃迁至激发态，处于激发态的声敏剂极不稳定，与氧气反应产生ROS的过程。因此，氧气依赖的SDT治疗作用于近血管的富氧区域，产生的ROS可直接杀伤肿瘤细胞；同时消耗氧气造成该区域的乏氧状态，从而激活TPZ，实现抗肿瘤的协同作用。而超声的空化效应可通过触发低沸点液态氟碳类化合物-全氟戊烷(PFP)发生液-气相变来进一步增强。PFP液气相变产生的巨大机械剪切力可直接破坏肿瘤组织间质，超声在介质传播过程中形成的压力差可促使相变后生成的气泡移向肿瘤深部，进一步增加肿瘤组织间质的通透性，从增加释放药物的穿透深度，对远离血管、低灌注的乏氧肿瘤区域也能发挥作用。因此，设计人构建一种超声响应相变型纳米探针来增敏乏氧特应性的抗肿瘤前药，提高肿瘤治疗效果。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明目的之一在于一种超声响应型纳米探针，该纳米探针为核壳结构，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物和声敏剂为外壳，以氟碳和替拉扎明为核心。

进一步地，所述的声敏剂为卟啉衍生物，优选原卟啉；所述的氟碳为低沸点液态氟碳，优选全氟戊烷。

更具体地，这是因为原卟啉(PpIX)在超声触发下产生ROS的同时消耗近血管富氧区域的氧气，从而恶化肿瘤微环境的乏氧状态，激活TPZ。这是因为全氟戊烷在超声触发下发生液-气相变产生的巨大机械力可破坏肿瘤间质组织，促进TPZ在肿瘤部位的穿透深度，使TPZ对远离血管的乏氧细胞能发挥抗瘤作用。

本发明目的之二在于一种如上所述的超声响应型纳米探针的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

将聚乳酸-羟基乙酸共聚物和声敏剂溶于溶剂中，得到第一混合液，溶剂优选二氯甲烷；

将替拉扎明溶于水中，再加入氟碳，并进行乳化，得到第二混合液；