[发明专利]一种利用含氮甲酰基催化剂的西格列汀中间体的制备方法

说明书

本发明提供了利用含氮甲酰基催化剂的西格列汀中间体的制备方法，包括：将式I所示的化合物溶于有机溶剂中，在含有氮甲酰基的路易斯碱的催化下，以氯代硅烷作为氢供体催化还原得到式II所示的混旋产物，再采用D构型的有机酸拆分剂将所述混旋的产物进一步拆分，碱化，制备得式III所示的中间体，其中R为氢或C1‑C5的烷基。本发明提供的制备方法具有高产率、条件相对温和、操作简单、成本相对低廉的特点，在工业上具有良好的应用价值。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种利用含氮甲酰基催化剂的西格列汀中间体的制备方法。

背景技术

磷酸西格列汀(Sitagliptin)是治疗II型糖尿病的重要药物，属于二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，它既可以单独用药，也可以降糖药物组成复方药物一起治疗糖尿病。

所述磷酸西格列汀具有如下的结构式：

目前对于大多数报道西格列汀化学合成方法的文献或专利，主要涉及R构型的手性碳原子的构建，目前对于其化学法构建西格列汀结构中的R构型手性碳的制备方法主要有三种：

一是通过合成消旋的西格列汀或其中间体后，经过手性拆分得到手性的西格列汀或是其关键中间体，如CN101928289A 中公开了用樟脑磺酸或者酒石酸拆分消旋体来获得手性的药物分子西格列汀；CN101824037A中公开了采用D构型的有机酸拆分剂，对混旋的西格列汀游离碱进行拆分，进而得到具有手性的西格列汀。

二是通过烯胺中间体经不对称氢化还原得到。这一类制备方法主要是是使用使用以钌、铑等贵金属为主的金属催化剂，如[Rh(cod)₂]OTf、[Rh(NBD)₂]BF₄、[Rh(cod)Cl]₂、[Ru(cymene)Cl]₂、Ru(OAc)₂，与不同的手性膦配体组合，如，(S)-Cy2-p-Tol-Biphemp、(R,S)-p-CF₃ Josiphos、R,S-t-butyl Josiphos等，在H₂的作用下对烯胺前体进行不对称氢化，得到手性氨基。

如WO2009064476，该路线对西格列汀合成过程中的中间体β-烯胺酯进行还原胺化，同样使用价格昂贵的手性贵金属钌催化剂和手性膦配体，并且在引入手性氨基的反应中手性选择性低(32％ee)，路线长，共五步反应，且产率低，总收率大约13％。所述路线如下所示：

三是通其他非不对称氢化还原的化学合成途径引入手性氨基结构，如CN105061434A，使用S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷通过多步反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺，经过分子内脱水反应制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶，从而构建西格列汀的手性中心。

发明内容

针对目前本领域存在的瓶颈问题，本发明所提供的含手性氨基的关键中间体的制备路线为将式I所示的化合物经催化还原得到混旋产物，再将所述混旋的产物进一步拆分，制备得式III所示的常见的含手性氨基的西格列汀的中间体化合物。本发明所提供的含手性氨基的关键中间体的制备路线如图1所示。

针对现有技术中缺少一种对上述制备路线中式I所示的化合物高效绿色的催化还原方法，本发明提供了一种利用含有氮甲酰基的路易斯碱催化剂的西格列汀中间体的制备方法，所述制备方法创造性地提供了一种以含有氮甲酰基的路易斯碱为催化剂，以氯代硅烷作为氢供体的催化体系，在该催化体系下实现了式I所示的化合物的高效选择性还原。同时，本发明还进一步公开了催化还原后得到的式II所示的混旋的化合物的拆分方法，能简单、高效地分离出目标产物。本发明提供的所述的西格列汀中间体的制备方法具有高产率、条件相对温和、操作简单、成本相对低廉的特点，在工业上具有良好的应用价值。

本发明提供了一种利用含氮甲酰基催化剂的西格列汀中间体的制备方法。