[发明专利]BX795在制备抑癌蛋白PTEN激活剂上的应用

说明书

本发明公开BX795在制备抑癌蛋白PTEN激活剂上的应用。本发明首次公开了BX795在抑制慢性髓性白血病细胞株K562细胞增殖过程中激活抑癌蛋白PTEN。BX795增加PTEN蛋白的表达和抑制其下游分子Akt的磷酸化。而且，PTEN蛋白的高度有效的特异性的抑制剂SF1670显著地抑制BX795的抑癌作用。BX795激活抑癌蛋白PTEN，这将有助于开发抑癌蛋白的激活剂应用于治疗白血病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及BX795在作为抑癌蛋白PTEN激活剂上的应用。

背景技术

酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs)是治疗白血病的非常有效的靶向药物，靶向抑制致癌蛋白BCR-ABL1的功能[1-3]。虽然，不断开发选择性高和疗效强的TKIs，但还是没能彻底根治白血病[1-3]。靶向药物的治疗失败提示着致癌基因的功能具有多样性，靶向药物没能完全抑制致癌基因的功能，或者可能还会存在其它的致癌机制[1,2]。目前开发靶向药物主要是针对抑制致癌基因的功能，而激活抑癌基因的药物研究非常少。

PTEN(Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)是重要的抑癌基因，通过翻译后各种修饰改变蛋白构象、稳定性和细胞内分布等表现出不同的作用机制[4-7]。而且，在白血病干细胞和造血干细胞两种不同的细胞中PTEN的作用也不一样[8,9]。虽然PTEN蛋白功能多样，但抑制癌细胞功能主要是抑制PI3K/Akt信号[4,5,7]和阻滞细胞周期在G2/M期[10-12]。PTEN/PI3K/Akt信号通路在慢性髓性白血病癌细胞中也起重要的调控作用[13-16]。PTEN具有很强的抑癌功能，但是在癌症中经常发生突变、缺失、转录沉默或蛋白质失活而失去其抑癌活性[9,17]。在白血病癌细胞中PTEN受BCR-ABL1致癌基因的影响，也会失去其抑癌活性[18,19]。

BX795有效地抑制口腔鳞状癌、成神经细胞瘤、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤和恶性胶质瘤等各种癌细胞的功能[20-30]。BX795抑制癌细胞功能的主要机制是通过抑制Akt的磷酸化[24-26,31]和有效地阻滞细胞周期在G2/M期[24,25]，还增加促凋亡蛋白Bax、p53、Caspase3和Caspase9的表达[29]。BX795抑制癌细胞的作用机制与PTEN蛋白的抑癌作用机制有相似之处，但至今BX795与PTEN蛋白相关的研究还没有文献报道。

目前临床在用的治疗白血病的靶向药物都是靶向抑制致癌蛋白，没有激活抑癌蛋白的药物。希望BX795激活白血病癌细胞中PTEN蛋白的抑癌作用，为治疗白血病提供新的思路。

参考文献

1.Alves R,GoncalvesAC,Rutella S,AlMEDIAAM,De Las Rivas J,et al.(2021)Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia-FromMolecular Mechanisms to Clinical Relevance.Cancers(Basel)13.

2.Kaehler M,Cascorbi I(2021)Pharmacogenomics of Impaired TyrosineKinase Inhibitor Response:LessonsLearnedFromChronicMyelogenousLeukemia.FrontPharmacol 12:696960.

3.MoritaK,SasakiK(2021)Currentstatus andnovelstrategyofCML.IntJHematol 113:624-631.