[发明专利]EED抑制剂在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用

说明书

本发明提供EED抑制剂在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用，所述化合物为EED小分子抑制剂，包括式(I)‑(VI)的芳联杂环化合物中的一种或多种。本发明研究证明，无论是敲除EED基因表达或者采用小分子抑制剂来抑制EED蛋白表达都能够抑制树突状细胞激活，进而有效减轻神经系统内炎性浸润和促进损伤髓鞘修复，最终起到治疗神经免疫性疾病的效果。本发明揭示了EED蛋白在免疫细胞及免疫系统中的新角色，为防治神经免疫性疾病提供新的靶点治疗潜在有效药物。式(I)‑(VI)如下：

技术领域

本发明属生物医学和制药领域，涉及抑制EED蛋白活性化合物在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用。

背景技术

神经免疫性疾病是一类免疫过度激活进而攻击神经系统髓鞘的疾病，包括多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体相关疾病、自身免疫性脑炎、重症肌无力和吉兰巴利综合征等(胡学强主编.神经免疫性疾病新进展[M].广州：中山大学出版社,2016.03.)，是青壮年致残的主要原因之一。该类疾病临床主要表现为持续的炎症、疼痛以及认知障碍、运动障碍、共济失调等多功能障碍，病程反复复杂且不可治愈，若不及时治疗会导致残疾甚至死亡。目前，针对神经免疫性疾病的临床常用药物，包括激素类药物、单克隆抗体等，主要用于疾病急性发作期的炎症抑制，在一定程度控制疾病进展，而对于神经髓鞘修复、疾病复发无明显效果，且这些药物均为泛免疫抑制剂，长期应用存在严重的不良反应。因此，临床上亟需特异性神经免疫性疾病的治疗药物。

树突状细胞(Dendritic Cell)作为专职的抗原呈递细胞，在神经免疫性疾病的发生、发展中发挥着至关重要的作用。一方面，树突状细胞是接受病原体刺激的源头细胞之一，被病原体激活后成熟，可释放一系列细胞因子进而塑造体内炎症环境。另一方面，摄取病原体后的成熟树突状细胞还能通过抗原呈递功能激活T、B细胞，触发适应性免疫系统反应。相反，未成熟的树突状细胞则能有效抑制炎症，在神经免疫性疾病的修复过程中发挥着重要的作用。因此，调控树突状细胞是干预神经免疫性疾病的有效策略之一。相较于传统的泛免疫抑制剂，开发抑制树突状细胞激活的药物的有益效果在于，其对于神经免疫性疾病的在治疗效果上更有特异性、针对性，也能降低泛免疫抑制导致的不良反应。

胚胎外胚层发育蛋白EED(Embryonic Ectoderm Development)是组蛋白修饰蛋白，主要功能是促进组蛋白3第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)来调控靶基因表达及多类生物学过程，目前报道EED蛋白在肿瘤发生发展、心脏发育、骨骼肌成熟中发挥重要作用。化合物EED226、A-395、MAK-683、FTX-6058、EEDi-5285、EEDi-5273等均为已报道的EED蛋白抑制剂，其作用机制是通过结合EED蛋白来抑制H3K27me3，进而调控下游靶基因表达及生物学功能，目前已明确在肿瘤、遗传性血红蛋白疾病、肾损伤中具有一定的治疗作用，目前尚未有报道EED蛋白抑制剂对于神经免疫性疾病的治疗作用。

发明内容

本发明的目的是提供EED抑制剂在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用，是一种靶向抑制EED蛋白活性的化合物在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用，所述靶向抑制EED蛋白活性的化合物为EED226、A-395、MAK-683、FTX-6058、EEDi-5285、EEDi-5273(式I–式VI所示的芳联杂环化合物)中的一种或多种。

所述药物可以由靶向抑制EED蛋白活性的化合物与药学上可接受的辅料制成，制剂形式为凝胶剂、软胶囊剂、口服制剂、注射液、冻干粉针剂或大输液剂型。

所述靶向抑制EED蛋白活性的化合物可进一步优选为式(I)、(II)、(III)的芳联杂环化合物。