[发明专利]水飞蓟宾作为急性髓系白血病化疗增敏剂的应用

说明书

本发明公开了一种水飞蓟宾作为急性髓系白血病化疗增敏剂的应用，本发明所述的水飞蓟宾能够增加急性髓系白血病（AML）细胞THP1、U937对化疗药物柔红霉素（DNR）的敏感性，可通过诱导细胞自噬，明显增加了柔红霉素的促凋亡作用。水飞蓟宾作为优良的AML化疗增敏剂，与柔红霉素联合使用具有协同增效的作用，在治疗AML和解决AML耐药问题方面具有较为广泛应用前景。

技术领域

本发明应用涉及医药领域，尤其涉及一种水飞蓟宾作为化疗增敏剂治疗急性髓系白血病的应用。

背景技术

急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一组进展迅速具有遗传异质性和临床异质性的造血系统恶性肿瘤。常规化疗结合靶向药物、造血干细胞移植的综合治疗方案提高了 AML 的疗效，但仍有部分患者面临着难治复发等治疗失败，年轻的成人白血病的长期存活率仍低至 30-40%，而在老年患者中则不到 10%。髓系白血病细胞对常用的化疗药物如柔红霉素（Daunorubicin， DNR）不敏感是治疗失败的重要原因之一。因此，寻找一个新的靶点增强其对化疗的敏感性，是改善白血病治疗现状的一个有效途径。

化疗药物耐药，指的是白血病细胞对药物不敏感或抵抗的现象。白血病细胞对化疗药物的原发或继发耐药，是导致AML疗效差，复发率高，预后不良的重要因素，被认为是白血病治疗无效的主要原因。因此寻找与化疗耐药有关的分子标志物，逆转化疗耐药，是切实改善AML临床治疗效果的关键因素。

近年来的研究表明，水飞蓟宾对非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌等多种实体瘤均有抑制作用，可增加其化疗敏感性，但是关于水飞蓟宾在AML中的研究尚未见报道。基于上述研究背景，本研究将水飞蓟宾与柔红霉素联用，确定其具有协同作用，并初步探讨水飞蓟宾对柔红霉素化疗增敏的作用机制，为AML提供新的治疗药物及治疗途径。

发明内容

以柔红霉素为基础的“3+7”方案是初诊AML的首选治疗方案，但柔红霉素原发或继发耐药是限制临床疗效和部分患者白血病治疗进展的主要原因之一。为解决这一瓶颈问题，本发明将水飞蓟宾与柔红霉素联用，确定水飞蓟宾与柔红霉素联用的协同作用，并明确水飞蓟宾与柔红霉素联用后对AML细胞自噬、增殖、凋亡的影响。基于此，本发明的目的是提供了水飞蓟宾作为化疗增敏剂在AML中的作用,以及水飞蓟宾联合柔红霉素DNR在制备治疗急性髓系白血病化疗增敏剂中的应用。

水飞蓟宾（Silibinin,Sili）作为一种天然化合物，是水飞蓟素的主要活性成分，具有很强的抗氧化、抗炎、抗增殖等作用，是临床常用的保肝药物之一。它可以稳定肝细胞膜，维持肝细胞的完整性，加速合成肝细胞DNA，临床适用于慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎，初期肝硬化、肝中毒等。有报道水飞蓟宾具有抑制肝癌、前列腺癌、乳癌及宫颈癌细胞的生长及分化的作用。本研究发现，水飞蓟宾作用于急性髓系白血病细胞后，可诱导白血病细胞发生自噬，能够有效地抑制THP1细胞、U937细胞的增殖，水飞蓟宾与柔红霉素联用可明显降低THP1细胞、U937细胞对柔红霉素的药物IC50 ，在相同浓度的柔红霉素作用下，加用水飞蓟宾组的细胞活力水平明显下降，药物诱导的凋亡增加。

目前，水飞蓟宾治疗AML的研究尚未见报道。本发明中水飞蓟宾具有作为AML治疗药物柔红霉素化疗增敏剂的新用途，提高柔红霉素的抗肿瘤活性，为AML提供新的治疗药物及治疗途径。

具体为：本发明所述的水飞蓟宾在制备治疗急性髓系白血病化疗增敏剂中的应用。

本发明所述的水飞蓟宾联合柔红霉素DNR在制备治疗急性髓系白血病化疗增敏剂中的应用。

本发明的有益效果在于：