[发明专利]多重响应型双模态成像指导联合治疗的肿瘤纳米诊疗剂及其制备方法

说明书

本发明属于纳米诊疗技术领域，具体涉及一种多重响应型双模态成像指导联合治疗的肿瘤纳米诊疗剂及其制备方法。该纳米诊疗剂包括氯化铁、吲哚菁绿和阿霉素。本发明的诊纳米诊疗剂具有自聚集诱导荧光猝灭、肿瘤微环境和热刺激的荧光恢复性能，其良好的猝灭效率、低背景信号和高检测灵敏度在肿瘤诊断领域具有很大的应用潜力。本发明的纳米诊疗剂可作为一种近红外光激活的药物定点释放平台，光控开关结合磁共振成像，使药物精准释放，有效防止对正常器官组织的损伤。本发明通过结合MRI和近红外荧光成像这两种成像技术，提高临床成像的特异性和敏感性，为更精确的肿瘤手术切除提供指导，并提供了一种有效的方法监测全身药物输送。

技术领域

本发明属于纳米诊疗技术领域，具体涉及一种多重响应型双模态成像指导联合治疗的肿瘤纳米诊疗剂及其制备方法。

背景技术

胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤之一，其中胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM）占所有胶质瘤的57.7%，预后极差，5年生存率低于5%。与许多其他恶性肿瘤一样，胶质母细胞瘤患者最常见的治疗策略仍然是手术后辅助放射治疗和化疗。然而，单一抗胶质瘤药物的治疗效率低，全身系统性毒性等副作用严重。联合治疗侧重于不仅通过装载的药物，还通过物理效应（如光热激活的药物输送系统）产生综合治疗效果，最大限度地提高杀死胶质瘤细胞的效率，在胶质瘤部位保持高浓度的治疗药物，提供多种治疗效果，并确保对周围正常脑组织的损伤。此外，以铁离子介导的芬顿反应用于化学动力学治疗进入大众视野，已成为胶质瘤联合治疗的重要补充。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是GBM最常见的术前成像方式，MRI具有优异的软组织对比分辨率和无深度限制。但MRI具有一定的局限性，如分辨率差、灵敏度低、图像采集时间很长易产生运动伪影。作为MRI的理想补充，近红外（Near infrared,NIR）荧光成像由于其光散射减少、信噪比更高、穿透深度和图像分辨率相对更高等特性，其借助荧光探针对特定的生物组织进行显像，从而实时获取肿瘤组织的多种信息，正确显示肿瘤切缘。

将磁共振成像与荧光成像进行结合的双模态成像，能够克服传统单一成像方式的缺点，实现优势互补的协同成像效果。近年来，随着纳米技术向医学领域的渗透，纳米技术和诊疗一体化策略相结合的新型治疗试剂不仅可以利用成像等诊断方法实时监测纳米药物的治疗过程，反馈治疗效果，其自身还具有对疾病的治疗作用。因此，将造影剂和治疗药物融合成为一个纳米平台，并通过微环境和热激活的共同作用下，促进体系在肿瘤部位的荧光复燃和药物的定点释放，有利于肿瘤精准NIR/MRI成像，引导高效的特异性的化学动力学治疗/光热治疗/化疗，对于增强临床治疗效果和减小治疗过程中的副作用具有重要的意义。

申请公布号为CN 109833486 A的发明专利申请，公开了一种新型纳米载药系统，它包括ICG、Dox和TPGS；其中，ICG表示吲哚菁绿，Dox表示阿霉素，TPGS表示D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，ICG和Dox通过静电作用、π-π堆积以及疏水作用，并且经TPGS进行乳化成乳化纳米药物。它采用联合治疗的方式进行治疗，并且在治疗的过程中利用多模态成像监控药物释放。

发明内容

本发明的首要目的是开发一种结构简单且具有肿瘤微环境和近红外光双重响应的荧光恢复型智能纳米诊断剂，用于肿瘤如胶质母细胞瘤特异性成像，精准指导治疗。

本发明的另一目的是制备一种近红外光可控的药物释放平台，可在肿瘤部位实现药物的定点释放，确保药物最大化的富集在肿瘤部位，同时避免化疗药物的泄漏对机体统产生毒副作用。

本发明的再一目的是提供一种操作简单、快速实时、安全无害的诊疗一体化平台，实现磁共振成像/荧光成像指导下肿瘤的化学动力学治疗/光热治疗/化疗的联合治疗，使疗效达到最大化。

本发明的技术方案如下：