[发明专利]一种去氢表雄酮三氮唑衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种式(I)所示的去氢表雄酮三氮唑衍生物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，及其制备方法，以及其在制备治疗抗肿瘤活性相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种去氢表雄酮三氮唑衍生物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，及其制备方法，以及其在制备治疗抗肿瘤活性的相关的疾病的药物中的用途。

背景技术

天然产物是药物先导化合物的重要源泉，其结构的多样性、新颖性和生物活性一直以来都是人们关注的焦点。然而由于繁琐的分离过程或者具有挑战性的全合成路线，使得近年来获取具有优势结构的新颖骨架化合物已呈逐年下降趋势，为了应对药物研发对于天然产物及其衍生物多样性的需求，如何从易于获得的天然产物出发，多样性的合成可以高效构建化学结构复杂多样的类天然产物库，以用于新型先导化合物的筛选和发现成为了新的应对策略。

甾体化学作为一门不断发展创新的分支学科，以甾体为基础的药物开发多年来一直受到广泛关注。环戊烷多氢菲母核是甾体药物的一个共同结构特点，研究发现，将不同的杂环药效团拼接在具有不同甾核结构的甾体化合物，即使甾体的环戊烷骈多氢菲结构骨架上发生细微的改变，就可能引起其生物活性的显著改变，研究已证明其中一些化合物具有很好的抑制肿瘤细胞增殖功效。

去氢表雄酮(Dihydroepiandrostrone，DHEA)，化学名：3β-3-羟基-5-烯-17-甾酮，DHEA，是人体血液循环中最为丰富的甾体物质，在人体内的含量会随年龄的变化而变化。DHEA具有广泛的生理活性，可预防心血管、糖尿病等疾病，也应用于治疗抑郁症、提高免疫力、抗衰老和抗肿瘤等方面，同时它也是合成各种甾体激素类药物的重要中间体。近几年来，DHEA在临床上的应用是当前的热门。

1,2,3-三氮唑衍生物具有多个氮原子，易与氢键供体形成氢键，易与芳香环形成π-π相互作用，以及易产生疏水作用、静电作用等。因此，1,2,3-三氮唑这结构特点，使其易与生物体内多种酶和受体结合，表现出广谱的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗结核、抑制HIV蛋白酶和抗癌等。虽然1,2,3-三氮唑类化合物表现出如此诸多的性能，但迄今为止，自然界中三氮唑类化合物相对较少，只能依靠人工合成获得这一重要化合物。因此，通过化学合成方法制得高活性三氮唑衍生物，寻找抗癌先导化合物变得尤其重要。

但是，去氢表雄酮本身仅有3位羟基和17位羰基两个反应活性位点，由于3位羟基具有手性，对其改造带来较大困难。因此，目前合成研究主要是通过对其17位羰基及其α位修饰以获取新型衍生物，从而导致去氢表雄酮新型的结构类型偏少；其次，高活性先导化合物数量不足，去氢表雄酮衍生物抗癌活性研究起步较晚，高活性去氢表雄酮衍生物结构设计方面缺乏针对性和系统性。抗癌活性评价过程中，筛选的癌细胞类型较少，以致于缺乏高活性的先导化合物涌现。现有文献报道中还未曾披露过将含有三氮唑的杂环对去氢表雄酮进行修饰改造并提供抗癌活性更优的先导化合物。本发明在现有公开结构的基础上，筛选得到了一系列新颖、活性较高的结构化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种如式(I)结构所示的一种去氢表雄酮三氮唑衍生物，具体的如式(I)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：

其中，A、B、C独立的选自C或N，所述A、B、C至少有一个选自N；

R选自氢、卤素、-OH、取代或未取代的-C1～6烷基、取代或未取代的-C2～6烯基、取代或未取代的-C2～6炔基、取代或未取代的-C1～6烷氧基、取代或未取代的-C6-C10芳基、取代或未取代的-C6-C10杂芳基中的任意一种；