[发明专利]一种纳米凝胶、基于该纳米凝胶的纳米药物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于纳米药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种纳米凝胶、基于该纳米凝胶的纳米药物及其制备方法和应用。该纳米凝胶为将单体在交联剂和表面活性剂存在的条件下，在水相中通过引发剂引发单体发生聚合反应而得到。其中，该纳米凝胶的硬度能够通过改变交联剂与单体的摩尔比进行调控，纳米凝胶的水合粒径能够通过表面活性剂的用量进行调控。该系列纳米凝胶可通过静电吸附的方式与抗肿瘤化疗药物相互作用实现药物搭载，得到不同硬度的系列纳米药物。该系列纳米药物经实验证明可以靶向到肿瘤部位，其中软质纳米药物能够显著克服肿瘤细胞外基质形成的物理屏障，实现更高的肿瘤富集、更深的深部渗透，从而得到更好的抗肿瘤疗效。

技术领域

本发明属于纳米药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种纳米凝胶、基于该纳米凝胶的纳米药物及其制备方法和应用。

背景技术

纳米药物通过增强渗透与滞留效应增强小分子化疗药物递送效率及肿瘤治疗的应用已有数十年的发展历史，然而纳米药物到达肿瘤部位后仍面临异常肿瘤力学微环境的阻碍。异常的肿瘤力学微环境是乳腺癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤的共同特征，表现为曲折无规的肿瘤血管、致密的肿瘤细胞外基质、高间质液体压力以及高肿瘤固体应力。造成这种力学微环境的主要原因是肿瘤细胞的快速增殖。其中致密的肿瘤细胞外基质严重阻碍了纳米药物穿透肿瘤血管、渗透进入肿瘤内部与肿瘤细胞相互作用的能力，限制了纳米药物抗肿瘤疗效。因此，克服肿瘤内部的物理屏障是增强纳米药物抗肿瘤疗效的关键。

尽管纳米药物的理化性质如粒径、形貌、电荷、表面修饰等已被逐步优化以增强抗肿瘤疗效，但是这些优化并不足以增强纳米药物的深部渗透的能力。纳米药物的力学性能尤其是硬度已被证明与血浆半衰期、肿瘤富集以及细胞摄取有密切联系。一些研究认为软质纳米药物具有更强的形变能力，可以通过挤压轻易穿过直径小于自身粒径的空隙，更容易穿透肿瘤血管壁以及肿瘤细胞外基质的间隙，实现肿瘤深部渗透。然而，另一些研究(比如Adv.Mater.,2015,27,1402–1407,ACS Nano,2015,9,9912–9921,ACS Nano,2019,13,7676–7689)认为，硬质纳米药物更有利于被肿瘤细胞摄取而发挥杀伤肿瘤细胞的作用，因此，开发一种既能够实现肿瘤深部渗透在肿瘤部位富集，又能够高效被肿瘤细胞摄取的基于纳米载体力学性能设计的纳米药物在增强抗肿瘤疗效方面具有巨大的应用潜力。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种纳米凝胶、基于该纳米凝胶的纳米药物及其制备方法和应用，旨在克服肿瘤细胞外基质形成的物理屏障，解决现有搭载化疗药物肿瘤富集量低、肿瘤深部渗透能力弱、抗肿瘤疗效受限等的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种硬度可调的纳米凝胶，其为由单体在交联剂和表面活性剂存在的条件下，在水相中通过引发剂引发单体发生聚合反应而得到；所述纳米凝胶的硬度能够通过改变所述交联剂与所述单体的摩尔比进行调控，所述纳米凝胶的平均水合粒径能够通过所述表面活性剂的用量进行调控。

优选地，所述单体包括温度响应型单体、pH响应型单体和还原响应型单体中的一种或多种；所述温度响应型单体为N-异丙基甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺和N-乙基丙烯酰胺中的一种或多种；所述pH响应型单体为甲基丙烯酸、丙烯酸和2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸中的一种或多种。

优选地，所述交联剂为N,N'-双(丙烯酰)胱胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和N,N'-乙烯基双丙烯酰胺中的一种或多种；所述引发剂为过硫酸钾、过硫酸钠和叔丁基过氧化氢中的一种或多种。

优选地，所述单体包括pH响应型单体与温度响应型单体；所述pH响应型单体与温度响应型单体的投料摩尔比为(3～8):100；所述交联剂与所述温度响应型单体的投料摩尔比为(1～20):100；所述引发剂与所述温度响应型单体的质量比为(5～15):550。

优选地，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和卵磷脂中的一种或多种；所述表面活性剂与所述温度响应型单体的质量比为(20～35):550。