[发明专利]SAC1作为乙型肝炎治疗靶点的应用

说明书

本发明公开了靶向SAC1的物质在制备治疗乙型肝炎的药物中的用途，所述药物使SAC1过表达；还公开了SAC1蛋白或表达SAC1蛋白的重组质粒在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。本发明研究表明SAC1通过促进HBV病毒粒子的自噬降解来显著抑制HBV的复制，SAC1作为抗HBV治疗的一个新的潜在靶点有很好的应用前景。本发明研究表明SAC1缺失导致高尔基‑ATG9囊泡‑自噬体大量PI4P积累，并通过抑制SNAP29和VAMP8之间的相互作用来阻断自噬‑溶酶体融合，从而减少HBV病毒粒子的自噬降解，增强HBV复制，从磷脂代谢的角度提供了一种新的抗HBV策略。

技术领域

本发明涉及生物医学和医药技术领域，具体涉及SAC1作为乙型肝炎治疗靶点的应用。

背景技术

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者发生肝硬化甚至肝细胞癌的风险很高，越来越多的证据表明HBV的产生与肝细胞内脂质代谢密切相关。磷脂酰肌醇脂类在脂质信号转导、膜识别、载体转运和病毒复制中发挥重要作用。然而，目前还没有关于磷脂酰肌醇是否可以调节HBV复制的相关文献。

SAC1磷脂酰肌醇磷酸酶(SACM1L/SAC1)是磷脂酰肌醇-4-磷酸(PtdIns4P/PI4P)的关键脂质磷酸酶，是一种完整的膜蛋白，存在于内质网(ER)和高尔基体中，在内质网和早期高尔基区室之间循环。研究表明，SAC1通过将大量PI4P招募到病毒复制位点，在体外促进某些病毒的复制，包括丙型肝炎病毒(HCV)和爱知病毒。Popescu等人报道，在SAC1敲除(KO)的Huh7细胞中，SAC1缺失导致PI4P积累，可以阻止HBV包膜蛋白运输到多泡体(MVBs)，从而抑制HBV病毒核衣壳的包装和分泌，这表明SAC1可能是调控病毒组装和分泌的关键宿主细胞因子。到目前为止，尚不清楚SAC1是否调节HBV生命周期中的其他步骤。

发明内容

磷脂酰肌醇脂类在脂质信号转导、膜识别、载体转运和病毒复制等方面发挥着重要作用。先前的研究表明，以磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)为底物的SAC1磷脂酰肌醇磷酸酶(SACM1L/SAC1)在体外极大地影响了几种病毒的复制。然而，SAC1是否以及如何调节乙型肝炎病毒(HBV)的复制仍不清楚。在本发明的研究中，我们发现SAC1沉默显著增加HBV复制和乙型肝炎病毒表面抗原的产生，而SAC1过表达则产生相反的效果。

基于此，本申请提供了靶向SAC1的物质在制备治疗乙型肝炎的药物中的用途，所述药物使SAC1过表达。

在上述技术方案中，所述药物为SAC1促进剂。

过表达的SAC1抑制HBV的复制。

SAC1通过增强自噬体-溶酶体融合介导的自噬降解来阻止乙型肝炎病毒的复制。

SAC1通过促进突触体相关蛋白29(SNAP29)和囊泡相关膜蛋白8(VAMP8)之间的相互作用来增强自噬体-溶酶体融合。

本发明还提供了SAC1蛋白或表达SAC1蛋白的重组质粒在制备治疗乙型肝炎的药物中的应用。

所述表达SAC1蛋白的重组质粒是将编码SAC1蛋白的基因接入表达载体获得。

在上述技术方案中，所述重组质粒为SAC1-myc质粒。

在上述技术方案中，所述药物包括药学上可接受的载体。

在上述技术方案中，所述药物为片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、散剂、丸剂或口服液。

本发明的有益效果是：