[发明专利]干细胞外泌体在制备用于治疗铀中毒的药物中的应用

说明书

本发明提供了干细胞外泌体在制备用于治疗铀中毒的药物中的应用。本发明利用人脐带间充质干细胞来源的外泌体(MSC‑EXS)预给药可保护人肾小管上皮HK‑2细胞免受铀损伤，降低细胞内ROS和MDA水平，增加GSH水平，增强SOD活性，减少细胞凋亡。

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及干细胞外泌体在制备用于治疗铀中毒的药物中的应用。

背景技术

铀(U)是一种天然的放射性重金属，其释放的α和β粒子具有较高的线性能量转移，主要用于核能生产。贫铀(depleted uranium,DU)主要由²³⁸U和0.2％-0.3％的²³⁵U组成，是天然铀精制浓缩后用于核燃料的残余产物。一旦进入人体，表现出重金属毒性和放射性毒性的双重作用。铀被人体吸收后，进入血液后，主要形成最稳定的U(VI)形成铀酰离子(UO₂²⁺),铀酰离子[UO₂²⁺，U(VI)]与生物大分子(主要是转铁蛋白(50％)、白蛋白(胎球蛋白A,30％)和骨桥蛋白(20％)或小分子配体(如碳酸氢盐、柠檬酸和磷酸盐)络合，在生理pH值下形成稳定的络合物，其中，约35％的U(VI)与蛋白质结合，65％与碳酸盐结合。转铁蛋白(Transferrin,TF)是一种对铀具有亲和力的关键蛋白质，铀酰离子与蛋白质形成的配合物进入细胞，主要受蛋白质的配位化学控制。在损伤早期，肾脏是DU的关键靶器官。DU肾毒性的特点是铀酰离子主要沉积在肾小管上皮细胞内，进入线粒体和溶酶体，导致细胞死亡和肾小管损伤；在损伤后期，骨骼是主要的靶器官。

研究表明，大剂量的DU污染会对人体健康造成严重危害，甚至导致肾功能衰竭，并具有致癌、致畸和诱变的潜力。但目前还没有找到理想的铀中毒排出剂。大多数DU的螯合剂都有一定的副作用，如欧盟和美国能源部推荐的碳酸氢钠(sodium bicarbonate,SB)，可能会引起酸碱平衡失调、低钾血症和碱中毒等副作用；二乙三胺五乙酸(DTPA)则具有不易穿透细胞膜、体内半衰期短、肝肾毒性等副作用。研究表明，血液中的大部分铀酰离子在进入人体后的3天内，通过肾脏、肠道等途径被排出体外。体内残留的贫铀是肾脏等靶器官严重受损的主要原因。

间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)是多向分化的多能干细胞，可通过分子粘附和识别靶向损伤的组织，具有重要的免疫调节能力，被广泛应用于组织修复、移植免疫调节等领域，特别是顺铂、甘油和缺血-灌注诱导的啮齿动物急性肾损伤具有显著的修复作用，增强了其功能和形态的恢复，但MSC细胞的免疫排斥风险仍未解决。研究发现MSCs主要定位于肾小管，仅在肾血管中短暂聚集，具有维持肾小管细胞分化和肾小管再生的作用。同时，可通过分泌机制提高受伤动物的存活率。除了MSCs分泌的细胞因子具有修复和治疗疾病的作用外，MSCs的外泌体(EXs)对急性肾损伤具有显著的修复作用，且其作用强于MSCs单独。