[发明专利]蟾毒灵衍生物及其制备方法以及组合物和制剂及应用

说明书

一种蟾毒灵衍生物，是通过在现有蟾毒灵的结构中引入不同磷酸酯基团而得到的新的蟾毒灵系列衍生物及其药学上可接受的盐，不仅具有优异的抗肿瘤活性、较低的hERG钾通道抑制活性，而且，其毒副作用大为减小，可用于制备多种抗肿瘤药物、心脑血管疾病治疗药物以及神经系统疾病治疗药物。本发明提供的蟾毒灵衍生物具有多种可供选择的结构形式及其药学上可接受的盐，可以满足诸如制备多种药物组合物、药物制剂等的需要，具有广阔的应用前景，且其制备方法简单方便，原料价廉易得，选择多样，易于工业化生产，因此，极具推广应用价值。

技术领域

本发明涉及一种蟾毒灵衍生物，尤其涉及一种蟾毒灵衍生物及其制备方法以及组合物和制剂及应用，属于医药技术领域。

背景技术

蟾毒灵(英语：Bufalin)是从我国传统中药蟾酥中提取的一种蟾毒内酯类化合物，具有镇痛、强心、抗肿瘤等多种生物活性，其化学结构为：

研究发现，蟾毒灵能够显著抑制肝癌干细胞标记物CD133、CD44和ESA的表达，具有抑制肝癌干细胞的作用(中国中医药信息杂志，2021，12：41-44)；此外，蟾毒灵浓度依赖性和时间依赖性抑制黑色素瘤A375细胞增殖，明显增加A375细胞内Caspase-9、Caspase-3蛋白的活性，增强A375细胞凋亡作用并阻滞细胞周期于S期(右江民族医学院学报，2021，6：719-724)。

研究表明，蟾毒灵还能通过EGFR/AKT/ERK信号通路呈浓度依赖和时间依赖性抑制卵巢癌细胞SK-OV-3的增殖(Dou L,at al,Chin Med J(Engl)(2021)135(4):456-461)；通过抑制STAT3信号通路的抑制，抑制肿瘤微环境介导的血管生成(Kai F,at al,J TranslMed(2021)19(1):383)。

研究还发现，蟾毒灵通过细胞凋亡和细胞坏死方式诱导神经胶细胞瘤细胞U87的死亡(Hai Rui LH,at al,Onco Targets Ther(2020)13:4767-4778)。

尽管蟾毒灵具有优异的抗肿瘤活性，但其毒性相对较大、治疗指数相对狭窄，因此有必要在此基础上进行结构修饰，增强化合物的活性、降低毒性，从中发现新的抗肿瘤药物。

此外，蟾毒灵还具有明显的心脏毒性，故限制了其作为药物的开发(Min L,at al,Chin J Nat Med(2020)18(7):550-560)，因此，通过合成蟾毒灵衍生物，并研究其构效关系，从而发现具有高效、低毒的蟾毒灵衍生物具有重要的意义。

目前，已有多篇专利文献公开了基于蟾毒灵的结构修饰研究及其应用的技术方案，例如：

WO201185641A1公开了一类蟾毒灵衍生物及其治疗癌症的用途；

CN102532235则公开了一类蟾毒配基衍生物及其制备方法，以及包含该衍生物组合物的用途；

此外，CN102656179、CN103980337、CN110483608以及CN103980338等专利文献也各自分别公开了一类蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途等技术方案，其主要贡献是将蟾毒灵的3位羟基进行酯化从而获得一系列衍生物。

显然，目前的研究还不够深入，还有待于继续进行相关的研究和开发，以便更好地为保障人们的身心健康作出贡献。

发明内容

基于上述目的，本发明首先提供一种新的蟾毒灵衍生物及其制备方法，并在此基础上，进一步提供所述蟾毒灵衍生物的药物组合物及其制剂以及其应用。

为达上述目的，本发明首先提供一种蟾毒灵衍生物：

所述蟾毒灵衍生物是具有式Ⅰ、或式Ⅱ、亦或式Ⅲ所示结构的化合物及其所述化合物其药学上可接受的盐：