[发明专利]一种舒林酸中间体杂质及其制备方法

权利要求书

1.一种舒林酸中间体杂质，其特征在于，所述舒林酸中间体杂质的化学名称为：4-氟-2-甲基-3-(4-甲硫苄基)-1H-茚，其化学结构如下所示：

2.如权利要求1所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)化合物II的制备

2-氟苯丙酮在四氢呋喃中与亚甲基化试剂及催化剂反应生成1-(2’-氟苯基)-2-甲基乙烯基酮；反应液水洗后用萃取剂a进行萃取，萃取液中通入卤代试剂反应生成2’-氟-3-氯或溴-2-甲基苯丙酮，加入适量的水洗涤，用萃取剂b进行萃取，分层，分液，有机层减压浓缩至油状物，得到2’-氟-3-氯或溴-2-甲基苯丙酮，即化合物II；

所述亚甲基化试剂为甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的任意一种；

所述催化剂为三氟乙酸二乙胺盐及三氟乙酸；

所述卤代试剂为盐酸、氢溴酸、氯化氢气体中的任意一种；

所述2-氟苯丙酮与所述亚甲基化试剂的摩尔比为1:1～1:5；

所述2-氟苯丙酮与所述三氟乙酸二乙胺盐的摩尔比为1:5～1:10；

所述2-氟苯丙酮与所述三氟乙酸的重量比为1:0.05～1:0.3；

(2)化合物III的制备

2’-氟-3-氯或溴-2-甲基苯丙酮经路易斯酸催化反应生成7-氟-2-甲基-茚满酮，加入冰水，用萃取剂c进行萃取，分层，分液，有机层减压浓缩至油状物，用层析柱纯化得到7-氟-2-甲基-茚满酮，即化合物III；

所述路易斯酸为三氯化铁、三氯化铝、氯化锌、三氟化硼中的任意一种；

所述2’-氟-3-氯或溴-2-甲基苯丙酮与所述路易斯酸的摩尔比为1:2～1:5；

(3)化合物IV的制备

7-氟-2-甲基-茚满酮与格氏试剂反应，继续脱水得到4-氟-2-甲基-3-(4-甲硫苄基)-1H-茚，加入水和3N硫酸淬灭反应，加入萃取剂d进行萃取，分层，有机相减压浓缩；再加入浓硫酸和醋酸，加热，用氢氧化钠调pH值至7～8，有机相减压浓缩至固体，用非极性溶剂重结晶，得到4-氟-2-甲基-3-(4-甲硫苄基)-1H-茚，即化合物IV；

所述格氏试剂为对甲硫基苄基氯化镁、甲硫基苄基溴化镁、甲硫基苄基溴化锌中的任意一种；

所述格氏试剂与所述7-氟-2甲基-茚满酮的摩尔比为1:0.4～1:1；

所述非极性溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚中的任意一种。

3.如权利要求2所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述2-氟苯丙酮与所述亚甲基化试剂的摩尔比为1:3～1:4。

4.如权利要求2所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述2-氟苯丙酮与所述三氟乙酸二乙胺盐的摩尔比为1:6～1:8。

5.如权利要求2所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述2-氟苯丙酮与所述三氟乙酸的重量比为1:0.1～1:0.2。

6.如权利要求2所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为30～70℃。

7.如权利要求2所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述2’-氟-3-氯-2-甲基苯丙酮与所述路易斯酸的摩尔比为1:3～1:4。

8.如权利要求2所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应温度为100～150℃。

9.如权利要求2所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述格氏试剂与所述7-氟-2-甲基-茚满酮的摩尔比为1:0.5～1:0.7。

10.如权利要求2所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应温度为20～50℃。