[发明专利]IOWH-032用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用

说明书

本发明提供了IOWH‑032用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用，所述IOWH‑032，CAS编号为1191252‑49‑9。本发明的技术方案公开了IOWH‑032的医药新用途，IOWH‑032对革兰氏阳性细菌具有强效抑制作用，可以抑制如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌等细菌的生长和生物被膜的形成，而且表现出一定的杀革兰氏阳性细菌中金黄色葡萄球菌和粪肠球菌的活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及IOWH-032用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用。

背景技术

革兰氏阳性细菌是最常见的致病菌之一，引起的感染性疾病给人类带来了较大的威胁，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)(以下简写为金黄色葡萄球菌)是临床上最常见的致病性革兰氏阳性菌之一，可引起局部软组织化脓性感染、肺炎、心内膜炎、骨髓炎、脓毒性关节炎等一系列疾病，严重者可导致菌血症、脓毒性休克等全身感染甚至死亡。根据最新2021年全国细菌耐药监测网(CARSS)监测报告，革兰阳性菌分离率排名第一位的是金黄色葡萄球菌，占革兰阳性菌32.6％，其次是屎肠球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌；甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)全国平均检出率为29.4％。2022年发布的2021年CHINET中国细菌耐药监测结果也指出，细菌对抗菌药物的耐药形势日趋严重和普遍，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcusaureus，MRSA)对抗菌药的耐药率普遍高于MSSA(Methicillin-susceptibleStaphylococcus aureus)。抗生素耐药已经成为感染治疗效果差或治疗失败的重要原因之一。此外，生物被膜(Bacterial biofilm，BF)和持留菌(Persister)的形成均是造成细菌耐药、影响临床治疗的难点问题。细菌生物被膜是指细菌在繁殖分化的过程中，黏附于接触表面，并分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等物质，将自身包绕其中形成的一种具有大量微生物群体聚集的膜状结构，可在内部形成低氧环境有利于形成大量持留菌，帮助细菌抵抗抗生素并逃避免疫清除，成熟后可释放浮游菌开始新的生物被膜周期，进而造成反复的慢性感染导致抗感染疗效欠佳。持留菌(Persisters)是在抗生素或其他胁迫下常常采用休眠策略以抵抗药物的杀灭作用，所占比例极低(一般不到0.1％)的一类特殊亚群，缺乏杀灭持留菌活性是多种强效抗菌药物抗感染治疗疗效欠佳的重要原因。细菌耐药、生物被膜和持留菌的形成不仅会导致感染时间持续延长，还会导致抗生素用量增加，甚至抗感染治疗失败，最终导致患者死亡风险升高。因此，寻找既能克服耐药、又能杀灭持留菌及抑制或清除生物被膜的新型抗菌药物，已成为当前临床的紧迫需求及研究热点。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了IOWH-032用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用，IOWH-032具有高效的抗革兰氏阳性细菌生长和抗生物被膜的活性，并且可能靶向某些关键蛋白发挥抗菌活性。

对此，本发明采用的技术方案为：

IOWH-032用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用，所述IOWH-032，CAS编号为1191252-49-9。

其中，所述IOWH-032的结构式如式(1)所示：

IOWH-032是一种有效的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)抑制剂。CFTR是一种存在于脊椎动物中的膜蛋白，由CTFR基因编码，可以指导氯化物和硫氰酸穿过上皮细胞膜。Pubmed数据库中，IOWH-032研究报道较少，2011年研究报道其作为抗分泌药物可以治疗感染性腹泻。另外，有报道表明IOWH-032可能潜在地作为开发治疗囊性纤维化的新药的先导化合物。2021年开展了一项2a期随机、单中心、双盲、安慰剂对照研究在可控的人感染模型中评价口服IOWH-032抗霍乱腹泻的安全性和初步疗效。2022年，最新发表的一篇文章表明IOWH-032抑制CFTR，进而导致新冠病毒复制减少。但是，至今未见在抗革兰氏阳性细菌效果方面的报道。