[发明专利]一种发光检测试剂APS-5关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种发光检测试剂APS‑5关键中间体的制备方法，该制备方法以化合物1和化合物2为原料，经傅克反应制备化合物3，然后经脱水环合得到10‑甲基‑9,10‑二氢化吖啶‑9‑硫代羧酸‑4‑氯苯酯(化合物4)，本发明的制备方法步骤简单，反应条件温和，采用“一锅法”合成，简单易操作，降低了溶剂用量和废水的排放，提高了生产效率，降低了产能的消耗，更适宜于规模化生产。

技术领域

本发明涉及一种发光检测试剂APS-5关键中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

APS-5是一种新型的发光检测试剂，当与碱性磷酸酶(ALP)混合后，碱性磷酸酶磷酸根水解，底物立即发生分解反应释放出光子，在特定的碱性磷酸酶浓度范围内，释放的光子数量与溶液中碱性磷酸酶的浓度成正比，所以可以用于碱性磷酸酶的定量检测，ELISA化学发光检测，WB化学发光检测，其他酶联化学发光反应检测等。

10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯是合成APS-5的关键中间体，由此关键中间体合成APS-5的路线如下：

目前APS-5关键中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的合成方法主要有以下几种：

路线1：专利CN1312252A中以吖啶-9-羧酸为起始原料，经硫酯化、还原以及甲基化，得到目标产物，合成路线如下：

路线2：CN104230804A中以吖啶酮为起始原料，经甲基化、加成、脱水、还原以及氧化，得到目标产物，合成路线如下：

路线3：CN109928926A中以吖啶酮为起始原料，经甲基化、Wittig反应、还原以及氧化，得到目标产物，合成路线如下：

路线4：CN114213325A中以吖啶为起始原料，经溴代、活化酯、取代反应、还原以及甲基化，得到目标产物，合成路线如下：

上述的合成路线实验操作复杂、步骤较长、生产效率较低、反应剧烈且需在超低温度下(-78℃)进行。

发明内容

鉴于以上工艺中存在的问题，本发明提供了一种10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的新的制备方法，该制备方法以N-甲基二苯胺与氯氧代硫代乙酸-(4-氯苯基)酯(s-(4-chlorophenyl)2-chloro-2-oxoethan)为原料，经傅克反应制备化合物3，然后经脱水环合得到化合物4，该方法步骤简单，反应条件温和、一锅法生产效率高、环保，且易于操作。

本发明的技术方案是：一种10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法，其特征是，

1)以N-甲基二苯胺(化合物1)与氯氧代硫代乙酸-(4-氯苯基)酯(化合物2)为原料，经傅克反应制备[2-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-氧代-硫代乙酸-(4-氯苯基)酯(化合物3)；

2)化合物3脱水环合得到10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯(化合物4)。

进一步的，步骤1)傅克反应采用的傅克试剂选自三氯化铝、无水氯化锌等；所述使用的溶剂选自二甲苯、邻二氯苯、甲苯等，所述反应在乙二胺四乙酸铜钠催化下低温-5～0℃下进行。

进一步的，步骤2)中将化合物3的反应溶液加入脱水剂进行反应。脱水剂选自对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐等。所述反应温度为110～150℃，反应时间为6～8h。

具体包括以下步骤：