[发明专利]一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法

说明书

本发明提供了一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法，包括以下步骤：将枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂混合，然后蒸发去除第一溶剂，得到无定形枸橼酸艾沙佐米；将无定形枸橼酸艾沙佐米与第二溶剂混合，待析晶后过滤，得到枸橼酸艾沙佐米；所述第二溶剂包括乙酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸丁酯中的任意一种或多种。所述制备方法操作简便，无需昂贵的设备，便于实现大规模生产，可以稳定获得形式1晶型的枸橼酸艾沙佐米，杂质少，产量高，纯度高，可达到99.9％以上，且溶剂残留率低。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法。

背景技术

枸橼酸艾沙佐米是一种前药，在生理条件下可迅速水解成具有生物活性的形式艾沙佐米，艾沙佐米是一种蛋白酶体抑制剂，其优先结合和抑制胰凝乳蛋白酶-样20S蛋白酶体的β5亚单位的活性。有研究表明，艾沙佐米在体外诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡，且艾沙佐米对来自多种以前治疗后，包括硼替佐米、来那度胺和地塞米松已复发患者的骨髓瘤细胞显示体外细胞毒性。在多发性骨髓瘤细胞系中艾沙佐米和来那度胺的联用显示协同的细胞毒效应。另外，针对体内研究，发现在一种小鼠多发性骨髓瘤肿瘤异种移植模型中艾沙佐米显示抗肿瘤活性。

枸橼酸艾沙佐米(Ixazomib citrate)的化学名为:(R)-2,2'-(2-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰胺)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊环-4,4-二基)二乙酸，其包括不同的形式1晶型和形式2晶型，形式1晶型具有溶剂残留率低和稳定性高的特点。但目前还没有制备工艺能够得到产量高和纯度高的形式1晶型枸橼酸艾沙佐米。

WO2009/154737中首次描述了枸橼酸艾沙佐米形式1晶型和形式2晶型的制备方法，其中，形式1晶型的制备方式为艾沙佐米与枸橼酸在74℃乙酸乙酯中反应然后自由的冷却至25℃搅拌过夜，形式2晶型的制备方式为艾沙佐米与枸橼酸在74℃乙酸乙酯中反应然后缓慢降温(约0.33℃/min)至内温60℃搅拌3h，然后再缓慢降温(约0.12℃/min)至25℃搅拌过夜，上述制备形式1晶型的方式在小批量的投料反应的时候容易实现快速降温而获得，一旦批量放大，降温速度变慢，就容易获得混晶而不是单一的形式1晶型。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法。所述制备方法得到的枸橼酸艾沙佐米为形式1晶型，纯度大于99.9％，且产率高。

为达到此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法，包括以下步骤：

(1)将枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂混合，然后蒸发去除第一溶剂，得到无定形枸橼酸艾沙佐米；

(2)将无定形枸橼酸艾沙佐米与第二溶剂混合，待析晶后过滤，得到枸橼酸艾沙佐米。

优选地，所述第二溶剂包括乙酸乙酯、甲酸甲酯或乙酸丁酯中的任意一种或多种。

进一步优选地，所述第二溶剂为乙酸乙酯。

优选地，所述第二溶剂的温度为0～10℃。

优选地，所述第一溶剂包括C₁～C₄的醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、丁酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或多种。

优选地，所述枸橼酸艾沙佐米粗品与第一溶剂的质量体积比为1:(10～35)g/mL。

优选地，所述无定形枸橼酸艾沙佐米与第二溶剂的质量体积比为1:(8～12)g/mL。

优选地，所述蒸发的温度为30～50℃。

优选地，所述过滤后还包括干燥步骤。

优选地，所述干燥为减压干燥。