[发明专利]一种恩康唑晶体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种恩康唑晶体及其制备方法和应用。所述恩康唑晶体的X射线衍射光谱中主峰2θ为13.64°±0.2°，15.14°±0.2°，20.94°±0.2°，23.02°±0.2°，23.48°±0.2°，24.72°±0.2°，25.60°±0.2°和28.72°±0.2°。本发明改进了恩康唑原料药的制备工艺，用冠醚作为催化剂，NaOH取代危险的NaH作为碱，提高反应产率的同时降低了高沸点溶剂DMF的使用。制备得到的恩康唑晶型在保持杀菌活性的基础上，还具有良好的稳定性，适合进一步加工成药物制剂。与此同时，制备方法简便易行，重现性好，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种恩康唑晶体及其制备方法和应用。

背景技术

恩康唑(Enilconazole,ECZ)是比利时杨森(Janssen)公司开发的一种广谱抗真菌药物。恩康唑结构上属于咪唑类杀菌剂，临床上对不同动物的皮肤藓菌和曲霉菌具有较高杀菌活性，特别是蒸气状态。恩康唑的作用机制是干扰真菌细胞膜的生物合成，动物口服后生物利用率高，对动物繁殖无不良影响，无致畸、致癌作用和迟发性神经毒性，是一种高效的绿色兽药。

杨森的原研工艺专利GB2063857(对应的美国专利US3658813)采用的三步法合成恩康唑，工艺产率中等，但是最后一步使用DMF作为溶剂NaH作为碱，反应条件剧烈，后处理产生的碱性废水较多，环境污染大。

恩康唑是淡黄至棕黄色固体，微溶于水，易溶于丙酮、二氯甲烷、甲醇、甲苯等溶剂。由于溶解性的问题，恩康唑需要通过加入辅料配制合适剂型提高渗透性和生物利用率。原料药晶型对药物的稳定性、渗透性和生物利用率都有不同程度的影响，获得晶型数据和对应性质非常必要，尤其在制剂方面应用潜力巨大。迄今为止，还没有相关资料对恩康唑的晶型进行报道和研究。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种恩康唑晶体及其制备方法和应用，所述方法重现性好，产率高，制备得到的晶型在保持了恩康唑杀菌活性的基础上提高稳定性。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种恩康唑晶体，其X射线衍射光谱中主峰2θ为13.64°±0.2°，15.14°±0.2°，20.94°±0.2°，23.02°±0.2°，23.48°±0.2°，24.72°±0.2°，25.60°±0.2°，和28.72°±0.2°。

所述恩康唑晶体的制备方法，包括如下步骤：

(1)将α，2，4-三氯苯乙酮和咪唑加入到溶剂中，加热反应后旋去溶剂，加入二氯甲烷，然后用水洗涤，旋去二氯甲烷；再加入甲醇，加入浓硝酸成盐，经过过滤、干燥后，调节体系pH至8～9，过滤，干燥后即得中间体ECZ1；

(2)将中间体ECZ1溶于溶剂中，分批加入硼氢化钠，室温搅拌后，回流，旋去溶剂，加入盐酸溶液，调节体系pH至8～9，过滤，干燥即得中间体ECZ2；

(3)将中间体ECZ2的N,N-二甲基甲酰胺溶液与冠醚催化剂、氢氧化钠和丙烯氯的四氢呋喃溶液混合，加热至60～100℃进行反应，反应结束后加入乙醚，用水洗涤数次，旋去乙醚，加入甲醇，滴加浓硝酸成盐，经过滤、干燥后，调节体系pH至8～9，经过滤，干燥后即得无定型态的ECZ；

(4)无定型态的ECZ加至溶剂中，加热至溶解，冷却至室温析晶，过滤，干燥后，即得淡黄色恩康唑晶体。

优选的，步骤(1)所述α，2，4-三氯苯乙酮和咪唑的摩尔比为1：1～10。

优选的，步骤(1)所述溶剂为甲醇或乙醇。

优选的，步骤(1)所述加热反应的时间为2～6h，所述加热反应的温度为60～100℃。