[发明专利]一种复合纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本申请提出了一种复合纳米胶束及其制备方法和应用，涉及生物医药技术领域。制备方法为：将自组装双亲肽溶于水，并加入声敏物质和抗肿瘤小分子，混合均匀，超声波清洗后得到双亲肽纳米胶束；将双亲肽纳米胶束转移至透析袋中，在超纯水中透析，最后得到复合纳米胶束。本发明复合纳米胶束的载体是一类兼具双亲性基团与内皮细胞穿膜肽片段的功能肽，通过RGD与脑胶质瘤表面过表达的整合素αvβ3结合，可以大大增强聚集肿瘤细胞的特异性。功能肽包载声敏剂孟加拉红以及抗脑胶质瘤天然小分子萝卜硫素，使其精准靶向至脑胶质瘤部位，透过血脑屏障，实施由RB介导的声动力疗法及被富集到脑胶质瘤部位的SFN的协同杀瘤，实现增敏脑胶质瘤治疗。

技术领域

本申请涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及一种复合纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

脑胶质瘤(Gliomas)是最常见的中枢神经系统原发性肿瘤，约占中枢系统肿瘤的40-50％，每年发病率约3-8例/10万人，具有难治愈、高复发和高致死率等特点。据世界卫生组织报道，全球每年新发脑胶质瘤病例约为50万，其中死亡病例约2万。由于其较高的侵袭性与复发率，患者的平均生存期约为1-1.5年，生存超过5年的比例不足5％。目前，脑胶质瘤的治疗手段仍以手术切除和放、化疗为主。因脑胶质瘤具有自我更新和快速增殖的肿瘤干细胞特性，能够侵袭正常脑组织，常规的手术切除辅以放化疗会刺激休眠期肿瘤细胞高速增殖，造成肿瘤复发。另外，由于血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)的存在，绝大多数化疗药物并不能有效地进入脑组织，从而限制了脑胶质瘤的放化疗效果。因此如何提高脑胶质瘤治疗效果并降低复发率仍是临床上治疗脑胶质瘤亟待解决的一大难题。血脑屏障是由脑毛细血管壁与神经胶质细胞组成的，是血浆与脑细胞之间天然的血脑屏障，仅允许分子量小于400Da的脂溶性物质通过。血脑屏障的存在将约98％的小分子和100％潜在治疗药效用的药物分子隔绝在脑实质以外，成为中枢神经系统疾病治疗的首要瓶颈。为了向脑中递送治疗性药物分子，很多研究探索了多种方法用以提高血脑屏障的通透性，包括配体受体结合、制剂改造、经动脉注射高渗性药物、直接脑内注射或灌输和经鼻给药等方法，尽管这些方法有一定的效果，但它具有一定创伤性且递送效率仍然很低。近年来，研究者们尝试通过物理、化学和生物等多种途径开放血脑屏障促进药物递送，例如激光间质热疗法作为一种非侵袭性的脑胶质瘤治疗手段可以打开血脑屏障40天。但是，这种治疗手段存在一定的风险，如脑组织的异质性和局部脑灌注会影响热传导，激光可能会对肿瘤周边功能区有损伤等等。而对比激光来说，超声由于对于脑致密组织的穿透性和安全性被更广泛的应用于脑部肿瘤的治疗。如Leinenga等发现反复超声扫描可以瞬时打开血脑屏障并清除β-淀粉样蛋白，并且恢复阿尔茨海默症小鼠模型的记忆和认知功能。这个发现为超声打开血脑屏障实现药物输送提供了一种非侵入性、安全性的方法。因此，研究者们致力于发展一种利用超声协助治疗脑胶质瘤的新方法。其中一个技术就是声动力治疗(Sonodynamictherapy,SDT)，即超声联合声敏剂共同治疗疾病的策略。

声动力治疗是将超声与声敏物质相结合治疗肿瘤的方法。一方面，聚焦超声可以利用声能的机械作用破坏细胞，另一方面可以利用超声对生物组织较强的穿透能力，定点激活深部肿瘤组织的声敏剂，产生活性氧等物质，介导肿瘤细胞的凋亡。多种声敏物质如5-ALA、Photolon、Photofrin和孟加拉玫瑰红等，在超声作用下呈现显著的肿瘤杀伤作用。但是传统的声敏剂都存在一些问题：(1)多数声敏剂为疏水性小分子，水溶性低；(2)不能特异的靶向肿瘤细胞，生物利用率低。

发明内容

本申请的目的在于提供一种复合纳米胶束，此复合纳米胶束具有粒径小、生物亲和性和相容性高的优点。

本申请的另一目的在于提供一种复合纳米胶束的制备方法，该制备方法简单方便。

本申请的再一目的在于提供一种复合纳米胶束在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。

本申请解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

一方面，本申请实施例提供一种复合纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：