[发明专利]一种基于强化学习和分子模拟的靶向多肽设计方法及系统

说明书

本发明公开了一种基于强化学习和分子模拟的靶向多肽设计方法，包括：分别训练多肽分子生成器和多肽‑靶点蛋白相互作用预测器，并对多肽分子生成器和多肽‑靶点蛋白相互作用预测器联用进行强化学习获得多肽氨基酸分布的新潜空间；从新潜空间采样生成新颖多肽分子集合，并与靶点蛋白进行分子对接获取多肽‑靶点蛋白复合物三维结构；基于多肽‑靶点蛋白复合物三维结构进行分子动力学模拟，计算结合自由能，按照结合自由能从大大小排序并推荐分子。还公开对应系统及应用。克服了传统设计方法的化学空间小、容易引入免疫原性问题、难以评估和靶点蛋白亲和力及专利空间不足缺点，降低工作人员对领域知识依赖，提高新型药物设计开发效率，缩短研发周期。

技术领域

本发明属于生物基因和人工智能多肽药物研究技术领域，尤其涉及一种基于强化学习和分子模拟的靶向多肽设计方法及系统。

背景技术

多肽药物由于其靶向特异性强、毒副作用小、易于修饰的特点，在内分泌代谢和肿瘤免疫等领域受到了越来越多的关注。如图1所示，多肽由20种天然氨基酸脱水缩合而成，多肽(黑色)和靶点蛋白(灰色)结合是一种蛋白和蛋白之间相互作用，表面形状互补，关键的氨基酸形成了氢键、盐桥等分子间相互作用，氨基酸随机地排列组合形成了庞大的分子空间(如一个8肽化学空间就高达8²⁰)，这限制了虚拟筛选和实验验证的效率，同时也很容易发生免疫原性的问题，因此如何利用已有数据，自动化地找到与靶点蛋白具有高亲和力并且氨基酸分布符合人源多肽分布规律的分子空间至关重要。

传统的方法通常是对已知多肽分子的生物化学性质进行分析，并人工设计虚拟多肽文库，这种方法通常依赖于专家的领域知识和经验，对可更改的氨基酸位点进行突变、插入和删除等操作，可探索的分子空间十分有限，并且由于蛋白质共进化信息十分复杂，上述操作很容易发生免疫原性的问题。近些年来，有人提出了基于机器学习或智能算法的方法自动生成新的多肽分子，常用的方法是将多肽表示为20种氨基酸缩写的字符串，训练时间序列模型或者自然语言处理模型来自动生成多肽分子，或者使用随机搜索算法对模版多肽分子进行优化。具体的，目前多肽分子的设计方法主要有：

方法一：选择突变位点，建立虚拟肽文库进行筛选；(参见《一种炭疽保护性抗原的亲和多肽的筛选方法》)，包括：

(1)准备模版多肽和靶点蛋白的结构，将模版多肽与靶点蛋白进行分子对接和能量优化，选择最佳的对接构象；

(2)根据多肽和蛋白相互作用分析出关键的氨基酸位点，选择对接能量值小于0的非关键位点作为高价值突变位点，保留关键氨基酸位点，对高价值氨基酸位点进行随机突变，构建虚拟肽文库；

(3)使用分子对接和分子动力学模拟来进行亲和力筛选。

方法一的不足之处在于：

(1)模版多肽结构限制探索更大多肽化学空间的可能性，新颖性不足；

(2)基于分子对接的方法无法获取精确的多肽-靶点蛋白的复合物结构，在此基础上分析关键氨基酸和高价值氨基酸位点不具有指导意义；

(3)只对高价值氨基酸位点进行随机突变，探索的化学空间有限，并可能会引入免疫原性的问题。

方法二：基于随机搜索算法与优化函数进行迭代设计；(参见《一种基于随机搜索算法和对接评估的蛋白质多肽设计集成装置》)，包括：

(1)从20种氨基酸中盲目选择若干个氨基酸组合为初始序列，通过突变和交叉操作生成多肽序列集合；

(2)利用集成结构预测模块中的结构预测工具对多肽的三维结构进行建模，并利用对接工具评估多肽与目标蛋白三维结构间的相互作用；

(3)搜索算法的评价函数为对接过程获取的RMSD与对接能量的比值，基于搜索算法对多肽序列进行迭代优化。

该方法的不足之处在于：