[发明专利]一种多肽类抗肿瘤活性化合物、药物组合物及在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体为一种多肽类抗肿瘤活性化合物、药物组合物及在制备抗肿瘤药物中的应用，该多肽类抗肿瘤活性化合物具有抑制肝癌HepG2细胞的活性，可用于制备相关抗癌药物；本发明通过采用订书化环合修饰策略设计并合成了一系列新型Dybowskin‑2CD Ya环肽类活性分子，旨在通过增强其细胞渗透性，提高酶稳定性和抗肿瘤活性，使其更加适用于癌症病人安全用药；并解决了现有的抗癌药物具有构象不稳定、透膜能力差以及抗水解酶能力弱的问题。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为一种多肽类抗肿瘤活性化合物、药物组合物及在制备抗肿瘤药物中的应用，该多肽类抗肿瘤活性化合物具有抑制肝癌HepG2细胞的活性，可用于制备相关抗癌药物。

背景技术

肝癌是我国常见的恶性消化道肿瘤之一，其发病人数甚至已达到全球总患者的40％，其中男性(13.79％)高于女性(6.26％)，农村(12.20％)高于城市(9.11％)。由于肝癌的发病隐匿、恶性度高，70％-80％的患者在确诊时已处于中晚期，且伴有肝炎及肝硬化等基础性疾病，肝癌成为仅次于肺癌的第二大肿瘤致死原因。

临床用于肝癌治疗的方案各有利弊：部分肝切除术被认为是一种潜在的根治性疗法，其术后5年的生存率能够达到70％以上，但是该方法近仅适用于肝癌的早期患者，且部分患者仍存在术后复发的可能性；局部消融疗法在治疗直径≤3cm的小肝癌中已取得与手术相同的效果，但在单发直径5cm的肝癌中治疗效果不理想；动脉化疗栓塞是不宜手术治疗肝癌的最佳选择，但反复操作可能造成动脉内膜及肝部损伤，干扰正常治疗甚至引起肺转移；而大多数化疗药物在肝癌治疗中存在：特异性及敏感性差的问题，临床上已较少应用；分子靶向药物索拉菲尼在改善肝癌晚期患者生存期中意义显著，但费用昂贵，因而限制了该药在临床中的大范围应用。

尽管目前以上关于肝癌的治疗手段在不断改进和完善中，但肝癌患者的5年生存率依旧停留于30％-40％间，肝癌治疗的总体疗效仍未显著提高。因此寻找高效、低廉的肝癌治疗技术及药物刻不容缓。

抗菌肽是一种广泛存在于各生物体内的小分子阳离子多肽，在动植物先天性免疫反应中饰演着不可或缺的角色。据报道抗菌肽对多种病毒、细菌、寄生虫乃至肿瘤都有明显的抑制作用，且一些抗菌肽的研究已进入临床III期，如用于治疗糖尿病并发症之一足底溃疡的抗菌肽Pexiganan，用于治疗口腔炎的抗菌肽Iseganan及Histatin衍生肽等。抗菌肽Dybowskin-2CD Ya(SAVGRHGRRFGLRKHRKH)是从东北林蛙皮中分离鉴定得到的一条新型富含精氨酸的阳离子多肽。前期研究表明，Dybowskin-2CD Ya具有抗革兰氏阴性细菌(大肠杆菌)和阳性细菌(金黄色葡萄球菌)活性，以及对HepG2细胞的抗肿瘤活性。Dybowskin-2CDYa对人血细胞具有较低的溶血作用和低毒性。然而，线性肽也具有构象不稳定、透膜能力差以及抗水解酶能力弱等问题亟待解决，故而提出一种多肽类抗肿瘤活性化合物、药物组合物及在制备抗肿瘤药物中的应用来解决上述所提出的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种多肽类抗肿瘤活性化合物、药物组合物及在制备抗肿瘤药物中的应用，具备增强其细胞渗透性、提高酶稳定性和抗肿瘤活性等优点，解决了现有的抗癌多肽药物具有构象不稳定、透膜能力差以及抗水解酶能力弱的问题。

为实现上述增强其细胞渗透性、提高酶稳定性和抗肿瘤活性的目的，本发明所采用的技术方案为：

一种环肽类抗肿瘤活性化合物，具体指具有式(1)所示结构的环肽类活性分子，和/或具有式(1)结构的环肽类活性分子在药学上可接受的盐或酯：

SX1X2X3RX4X5RRX6X7LRKX8RKX9(1)