[发明专利]基于多基因突变的VTE风险评估模型、构建方法及应用

说明书

本发明提供一种基于多基因突变特征的VTE风险评估模型、构建方法及应用，该模型基于获得的与VTE是否患病显著相关的35个特征基因中的一个基因或多个基因组合，特征基因为：SERPINC1、F5、AQP9、LRRC6、KIF6、DHX34、REXO1、TPBGL、MFAP1、RTKN2、ASPN、MKI67、KIAA1522、FGFR4、PGLYRP4、CCBL2、ATP5S、ENDOG、DMBT1、DBR1、PNPLA7、TBC1D24、CSF1R、GSTA5、ERICH6、C7orf25、GALK1、TMEM143、OXR1、SETD5、AQP7、ERMAP、ZNF831、ENOSF1、GPR142。本发明解决了现有技术中已有的评估模型存在对某些致病相关联的罕见突变难以发现的技术问题。

技术领域

本发明属于基因检测领域，具体涉及一种基于多基因突变特征的VTE风险评估模型、其构建方法及其应用。

背景技术

静脉血栓栓塞症(Venous thromboembolism，VTE)是指血液在静脉内不正常地凝结导致血管阻塞从而引起静脉回流障碍，是世界第三大循环系统致死性疾病，仅次于心肌梗死和卒中。VTE包括肺血栓栓塞症(Pulmonary thromboembolism，PTE)和下肢深静脉血栓形成(Deep venous thrombosis，DVT)两种，它们是VTE在不同部位、不同阶段的两种重要的临床表现形式。VTE在不同种族间的发病率有明显差异，VTE的发病率亚洲人群较西方人群低。近年来中国VTE发病率成上升趋势，VTE患者从2007年的3.2/10万人上升到2016年17.5/10万人。

VTE是一种多因素引起的复杂疾病，病因主要分为获得性因素及遗传性因素两方面。研究表明VTE的遗传学因素在不同种族间差异明显，西方国家人群静脉血栓的常见的突变风险因素主要是导致促凝因素增强的FV Leiden突变和凝血酶原G20210A突变。这两个位点的突变在亚洲人群中非常少见，几乎没有研究报道。在中国，常见的VTE易感基因主要是蛋白C、蛋白S、THBD以及SERPINC1等。最近的研究对全球VTE家系进行了系统地荟萃分析，汇总了287个有明确遗传致病因素的VTE家系，包含了225个高加索家系，39个中国家系，以及其他散在的家系。发现这5个基因的突变最高：F5，SERPINC1，PROC，F2，PROS1，但F2和F5的突变在高加索家系中常见，在中国家系中相对少见。

随着测序技术的发展，全基因组测序(WGS)和全外显子组测序(WES)提供了全基因水平的突变筛查，更容易发现新的突变位点。欧洲最大规模的家系研究是在2016年，分析了212个VTE核心家系的GWAS以及24对家系中兄弟姐妹的靶向测序数据，发现了SMAP1、B3GAT2和RIMS1三个潜在的致病基因。

目前，临床上已有多个VTE风险评估模型，并写在静脉血栓防治指南中。其中，Caprini和Padua风险评估量表经常用于住院患者中预测静脉血栓的风险，但只明确包含了两个突变位点的检测，即FV Leiden突变和凝血酶原G20210A突变。中国一些回顾性研究报道发现，Caprini和Padua风险评估模型在中国医院的预测效果不佳。VTE是复杂的多因素疾病，不仅获得性因素多，遗传相关的基因也非常多。2019年，Blood期刊发表的综述文献，提到了38个已知VTE相关的基因。之前的研究建立了诸多多基因风险评估(Polygenic riskscore，PRS)模型，如5SNP和31SNP模型预测VTE首次发病风险、7SNP和8SNP模型预测VTE的复发、33SNP模型预测与VTE的关联、37SNP模型和297SNP模型预测VTE的发病风险。

但这些风险评估模型都是基于基因位点的，部分致病的罕见突变通常因为人群频率低，较难发现重复，以基因位点为单变量的权重较弱。