[发明专利]一种鹤氏唐松草碱衍生物及应用

说明书

本发明公开了一种鹤氏唐松草碱衍生物或其药用盐，结构选自以下结构的一种：通过细胞实验发现，本发明提供的鹤氏唐松草碱衍生物与鹤氏唐松草碱相比，具有更好的抗肿瘤活性，对耐药的肿瘤细胞效果良好。同时本发明的化合物与抗肿瘤药联用，可以逆转耐药，增加疗效。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地说，涉及一种鹤氏唐松草碱衍生物及应用。

背景技术

尽管癌症药物治疗已经取得了一定进展，但大多数患者最终的治疗失败的主要原因之一是药物的耐药。目前活性最好的肿瘤耐药逆转剂是以tariquidar为代表的第三代合成药物，但在临床研究中未有良好的表现。例如，由于在临床研究中发现了较高比例的不良事件，活性最高的tariquidar在III期临床被停止。肿瘤耐药的复杂过程涉及宿主和肿瘤遗传改变，表观遗传变化和肿瘤环境等因素，抗肿瘤耐药的药物，对基于靶标设计的合成类药物是巨大的挑战。而天然产物往往具有多种作用机制，表现多种药理活性，因此，研究人员一直致力于从天然产物中寻找高效低毒的抗肿瘤药物。

鹤氏唐松草碱是一种双苄基异喹啉生物碱，主要存在于毛莨科唐松草属植物中。鹤氏唐松草碱区别于其它双苄基异喹啉生物碱的结构特征是，其分子结构中具有C-5位取代的甲氧基(式1)，其它此类生物碱，如汉防己甲素和防己诺林碱，其C-5位为不具有取代基，为H原子。鹤氏唐松草碱天然来源受限，在先前的研究中，已经开发了鹤氏唐松草碱的大量制备方法(公开号为CN109280057A)。

式1鹤氏唐松草碱的分子结构

早年的药理研究表明，鹤氏唐松草碱具有多种生物活性。鹤氏唐松草碱对P388白血病小鼠、腹水型S180及C 26结肠癌小鼠有一定的治疗作用。在体外，鹤氏唐松草碱明显地抑制小鼠白血病L1210细胞及人口腔癌KB细胞的生长，对小鼠正常造血细胞(CFU-GM)的抑制作用较弱(药学学报Pharmaceutica Sinica 1990；25(5)：330～335)。马丽娟等人报道了鹤氏唐松草碱具有良好的抗血小板聚集作用(马丽绢，尹钟沫，刘干中；鹤氏唐松草碱对血小板聚集的影响及机理探讨，中国药理学与毒理学杂志，1991；5(1):41)。郭景珍等人发现鹤氏唐松草碱具有和维拉帕米相似的钙离子通道阻滞作用(中药临床与药理1995(5))。

近年研究发现鹤氏唐松草碱作为一种有效的AMPK激动剂，可以诱导耐药的肿瘤细胞凋亡(Oncotarget，Vol.7，No.7)。Chung-Pu Wu等人报道了鹤氏唐松草碱是一种有效的肿瘤多药耐药逆转剂，能够与临床上的多种抗肿瘤药物，如阿霉素、长春碱以及秋水仙碱等联用，在纳摩尔极浓度下，能够有效的逆转多药耐药。该研究表明鹤氏唐松草碱选择性作用于ABCB1耐药基因，毒性很低，有望开发为高效低毒的肿瘤化疗药物增敏剂(J.Nat.Prod.2016，79，2135-2142)。

近期，柏静等人发现鹤氏唐松草碱能有效降低2型糖尿病小鼠模型的体重和血糖，同时调节糖脂代谢，并研究了鹤氏唐松草碱激活AMPK的机制。鹤氏唐松草碱不会诱导心脏肥大，毒副作用很小，疗效明显优于2型糖尿病临床1线药物二甲双胍(Phytomedicine，2022，vol.105，art.no.154366)。宋长丰等人发现鹤氏唐松草碱呈现剂量和时间依赖性地抑制胰腺癌细胞增殖，通过AMPK-mTOR途径诱导自噬，并诱导自噬性死亡，为鹤氏唐松草碱治疗胰腺癌提供了有利的依据(Acta Pharmacologica Sinica(2022)0:1–12)。Wang等人发现鹤氏唐松草碱能够调节黑色素瘤细胞的增殖和自噬诱导的细胞凋亡(Journal ofNatural Products，2022，vol.85，#5，p.1351-1362)。

以上研究表明，鹤氏唐松草碱药理活性广泛，且活性高，具有很高的药用价值。因此关于鹤氏唐松草碱衍生物的研究具有重要价值。经过文献检索，目前尚未发现关于鹤氏唐松草碱衍生物的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种鹤氏唐松草碱衍生物。