[发明专利]RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗膀胱癌的药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，公开了RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗或者辅助治疗膀胱癌药物中的应用。本发明确立了DHX33蛋白在膀胱癌发展中的重要作用，提供的RNA解旋酶DHX33抑制剂具有抑制DHX33解旋酶活力的作用，进而导致由DHX33缺失所介导的脂质过氧化，该抑制剂可以快速诱导经由脂类代谢异常所导致的癌细胞铁死亡，对膀胱癌细胞具有显著的抑制性，因此具有重要的医药开发价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，涉及RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗膀胱癌的药物中的应用。

背景技术

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，主要包括尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌等，其中，尿路上皮癌占所有膀胱癌的90％。2020年，膀胱癌是全球癌症新发病例数排名第十位的癌症，占比3％，约为57万。中国2020年膀胱癌新发患者人数8.6万，占全球14.9％，在2020年度死亡病例占18.5％，新发和死亡病例数均位居全球第一。

目前，膀胱癌的发病因素尚无确切定论，但已有报道称可能与患者长期接触芳香胺类物质、长期异物刺激引起的膀胱慢性感染、抽烟和遗传等因素引起的基因突变有关。膀胱癌有多种癌基因参与，且很容易激活突变，典型的突变包括FGFR3、KRAS、TP53、PIK3CA、ERBB2、HRAS、PD1/PD-L1等。此外，相关研究还发现膀胱癌的基因突变信息主要集中在细胞周期、染色质调控、激酶相关信号通路上，且这些基因的异常突变可能与某些治疗药物的疗效有关。

由于膀胱癌的高度异质性特征，在临床上可分为非肌层浸润型膀胱癌和肌层浸润型膀胱癌，针对不同的分子分型采取的治疗方式有所不同。目前，膀胱癌的治疗手段多样，包括手术切除、化疗、靶向治疗等。但在临床上以经尿道膀胱肿瘤切除术为代表的外科治疗仍然是膀胱癌的首选治疗方法。随着研究的逐步推进与发展，新辅助化疗以缩小肿瘤体积而争取到可能的手术机会，同时控制和治疗体内微小转移灶，减少复发率，在临床上已取得较为良好的疗效。但早期诊断手段的缺乏、经尿道膀胱肿瘤切除的高复发率、根治性膀胱切除术中的高发性并发症和预后差，以及部分患者对化疗药物的不敏感性，使得防治膀胱癌有效手段的利用陷入了瓶颈。

随着医学技术的不断发展，更多的膀胱癌患者选择靶向药和免疫治疗。近年来，靶向药物、免疫检查点抑制剂(ICIs)已成功应用在晚期尿路上皮癌治疗中，为广大膀胱癌患者带来了新的治疗选择。厄达替尼是美国FDA批准的第一种FGFR激酶抑制剂，用于携带易感FGFR3或FGFR2基因改变、并且接受至少一种含铂化疗期间或之后(包括新辅助或辅助含铂化疗12个月内)病情进展的局部晚期或转移性UC成人患者。87位FGFR3或FGFR2基因突变膀胱癌患者的临床试验数据表明，完全缓解率为2.3％，部分缓解率为29.9％。结果还显示，接受厄达替尼治疗的患者中，中位缓解持续时间(DoR)为5.4个月(95％CI:4.3-6.9)。

阿替利珠单抗是首个获批的PD-L1抗体。2016年5月，FDA批准用于治疗PD-1或者PDL-1阳性的尿路上皮癌，在含铂类化疗方案治疗中或治疗后疾病出现进展或在含铂类化疗方案术前新辅助或术后辅助治疗的12个月内。

除了上述几种常用靶药物之外，针对有NTRK融合基因突变的膀胱癌患者，拉罗替尼也具有很好的治疗价值，NTRK出现在多种实体瘤中，靶向NTRK融合蛋白的抑制剂是泛癌中的肿瘤抑制剂。虽然有上述多种针对膀胱癌的靶向药物，但整体上，有这些特定基因突变或者蛋白表达的膀胱癌毕竟不占绝大部分。总体，在膀胱癌的治疗领域依然缺乏行之有效的靶点和抑制剂。

发明内容

本发明的目的是，提供RNA解旋酶DHX33抑制剂及其在制备用于治疗或者辅助治疗膀胱癌的药物或组合物中的应用。

为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供了用于治疗或辅助治疗膀胱癌癌的RNA解旋酶DHX33抑制剂。在本发明中，RNA解旋酶DHX33抑制剂(即DHX33蛋白抑制剂)选自化合物A、B、C或其药学上可接受的盐或者前药中的至少一种：