[发明专利]一种西他列汀及其类似物的制备方法

权利要求书

1.一种西他列汀类似物的制备方法，其特征在于，所述西他列汀类似物的结构如化合物I所示，由化合物II与氨基供体在酶催化作用下制备得到；

其中，Z为OR₂或N-R₂R₃；

R₁为C_1-18的烷基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-2烃基或杂芳基-C_1-2烃基；所述芳基和杂芳基是未取代的，或被氢、羟基、卤素、C_1-4烷氧基或C_1-4烷基中的任意1至3个取代基取代；

R₂和R₃各自独立地选自氢、C_1-2烷基、芳基或芳基-C_1-2烷基；或R₂和R₃与它们连接的氮原子一起形成4至7元杂环系统，所述杂环系统任选地包含O、S或N杂原子；所述杂环系统是未取代的，或被氢、羟基、卤素、C_1-4烷氧基或C_1-4烷基中的任意1至3个取代基取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的，或被1至5个氟原子取代；所述杂环系统任选地与5至6元饱和或芳香族碳环系统或包含选自O、S或N的一至两个杂原子的5至6元饱和或芳香族杂环系统稠合，所稠合的环系统是未取代的，或被选自羟基、氨基、氟、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和三氟甲基的1至2个取代基取代。

2.一种西他列汀的制备方法，其特征在于，所述西他列汀如化合物(1)所示，将化合物(2)与氨基供体在酶催化作用下制备得到，

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基供体选自氨气、异丙胺、手性甲基苄胺和D-丙氨酸中的一种或多种；所述酶为重组天冬氨酸酶。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述重组天冬氨酸酶与化合物(2)或化合物(II)的质量比为1：0.5～20，优选1：0.5～10；所述氨基供体与化合物(2)或化合物(II)的质量比为0.1:1-1:1，优选0.3:1-0.8:1。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在pH值为8.0-10.0的条件下进行。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在辅酶的存在下进行，所述辅酶优选磷酸吡哆醛；所述辅酶与化合物(2)或化合物(II)的质量比为0.001:1-0.01:1，优选0.005:1-0.006:1。

7.一种化合物(2)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：化合物(8)在无机酸作用下，反应得到化合物(6)；

S2：化合物(6)在配体金属催化剂、有机碱存在下，与化合物(7)反应得到化合物(5)；

S3：化合物(5)在酸或碱的作用下，水解得到化合物(3)；

S4：化合物(3)与化合物(4)在脱水剂作用下缩合得到化合物(2)；

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，S1中所述无机酸为硫酸或盐酸；X为卤素，优选氯。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，S2中所述配体金属催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯；所述有机碱为二异丙基乙胺、二乙胺或三乙胺，优选三乙胺；R为C1～6的烷基、C7～12的芳基或芳基烃基，优选正丁基、异丁基或叔丁基。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，S3中所述酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、磺酸、醋酸中的一种或多种，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、液碱中的一种或多种；S4中所述脱水剂选自DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、TBTU中的一种或多种。