[发明专利]一种非鼠类哺乳动物IL-1α抗体的体内药效检测方法

说明书

本申请公开了一种非鼠类哺乳动物IL‑1α抗体的体内药效检测方法，包括向鼠科动物给予来自非鼠类哺乳动物的IL‑1α和待测的IL‑1α抗体，通过检测来自所述鼠科动物的血清中的IL‑6、IL‑8和CCL20的含量来确定IL‑1α抗体的体内药效。采用该方法实现了对IL‑1α抗体的体内药效的快速、灵敏检测。

技术领域

本申请属于药物开发领域，具体而言，涉及一种检测针对非鼠类哺乳动物IL-1α的抗体的体内药效的方法。

背景技术

啮齿类动物如小鼠、大鼠是最常用于抗体药物体内药效研究的动物种属，其前提是抗体药物对人和啮齿类靶点蛋白具有交叉反应，即抗体既可与人靶点蛋白结合，又可与啮齿类靶点蛋白结合。

目前还没有靶向人IL-1α的抗体药物上市，由于人IL-1α和啮齿类IL-1α的同源性较低，与小鼠、大鼠IL-1α的氨基酸序列一致性分别只有56％、59％，在抗体发现研究中难以筛选获得具有人鼠交叉反应的候选抗体，目前唯一进入临床研究阶段的IL-1α抗体药物Bermekimab即不具有人鼠交叉反应，其在临床研究中用于治疗特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿关节炎等炎症性疾病，同时也用于治疗肿瘤。

由于生物体体内代谢的复杂性，体外活性结果并不能准确地反映出药物在生物体内的药效，因此，需要对药物的体内药效进行检测。对于因靶点人鼠同源性低而缺乏人鼠交叉的抗体药物如IL-1α抗体，目前常采用以下两种途径进行体内药效的评价：一种是表达针对鼠源IL-1α的替代抗体，在啮齿类中进行体内药效研究，但该方法只能间接反映阻断该靶点带来的效应，用于评价的是替代抗体，而不能对产品本身进行评价，也不能对多个候选分子进行比较，并且开发替代抗体会花费额外的时间和成本。另一种方式是使用表达人IL-1α的转基因小鼠来开展体内药效研究，但目前尚无商品化的IL-1α转基因小鼠提供，并且即便该转基因小鼠构建成功，能否成功诱导人类疾病相关反应也存在不确定性，因此目前该方法尚不具备可及性。

综上所述，靶向人IL-1α的抗体药物由于缺乏人鼠交叉反应，目前还缺乏有效、实用的体内药效评价手段，已成为该靶点药物开发的主要瓶颈之一，常用的炎症性疾病啮齿类模型如特应性皮炎、银屑病、类风湿关节炎等的啮齿类模型均不适用，因此开发一种体内药效检测方法，对于该靶点药物的开发具有重要意义。

发明内容

为了能够反映出抗人IL-1α抗体药物的体内药效，本申请的发明人通过研究开发了一种体内药效检测方法，无需诱导动物患病即可实现对人IL-1α抗体的体内药效的快速、灵敏的检测，这使得整个实验过程可在2天内完成，从而有助于高效地筛选得到具有期望的体内药效的IL-1α抗体药物。

在一个方面，本申请涉及一种非鼠类哺乳动物IL-1α抗体的体内药效检测方法，包括：

(1)向鼠科动物给予来自非鼠类哺乳动物的IL-1α；

(2)向给予IL-1α的不同的鼠科动物分别给予待测的IL-1α抗体和PBS溶液；

(3)对给予所述待测的IL-1α抗体的鼠科动物和给予所述PBS溶液的鼠科动物进行采血，分离得到二者的血清；

(4)检测所述血清中的IL-6、IL-8和CCL20的含量并进行比较。

在另一方面，本申请涉及一种用于实施上述方法的检测系统，包括：IL-1α给予单元，IL-1α抗体给予单元，采血和血清分离单元，以及IL-6、IL-8和CCL20的含量检测单元。

在另一方面，本申请涉及一种用于检测非鼠类哺乳动物IL-1α抗体的体内药效的试剂盒，包括：来自非鼠类哺乳动物的IL-1α，以及IL-6、IL-8和CCL20的含量检测试剂。

在另一方面，本申请涉及一种筛选具有体内有效性的非鼠类哺乳动物IL-1α抗体的方法，包括：

(i)向鼠科动物给予来自非鼠类哺乳动物的IL-1α；