[发明专利]N4

说明书

本公开涉及N⁴‑羟基胞苷(NHC)的酯衍生物，包含其的药物组合物，涉及其制备方法，以及涉及N⁴‑羟基胞苷的酯衍生物治疗病毒感染的用途和方法。

技术领域

本公开涉及N⁴-羟基胞苷(NHC)的酯衍生物，涉及包含其的药物组合物，以及N⁴-羟基胞苷的酯衍生物用于治疗病毒感染的用途。这些化合物可以口服施用，以提供N⁴-羟基胞苷。

背景技术

目前，引起COVID-19的病毒SARS-CoV-2已经在全球范围内感染了超过2.4亿人，并且引起约500万人死亡，而且没有减缓的迹象。世界经济和人类活动已经受到了非常大的负面影响。尽管最近正在引入疫苗，但是用口服药物治疗感染的患者仍然是非常需要的，并且可以补充疫苗的使用。N⁴-羟基胞苷(NHC)是一种核糖核苷类似物，对多种不相关的RNA病毒具有广谱抗病毒活性，包括流感、埃博拉、CoV和委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)，并且最重要的是人SARS-CoV-2病毒。尽管NHC的确切分子作用机制仍未确定，但有人提出，病毒错误灾难是抗病毒活性的基础[“Characterization of orally efficacious influenza drugwith high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia”,SciTransl Med.2019年10月,23；11(515):eaax5866]，这来自于NHC的互变异构化特性：

NHC的肟形式模仿尿苷，与腺苷匹配(下面的左侧结构)，而另一个互变异构体模仿胞苷，与鸟苷匹配(下面的右侧结构)。这种错误匹配可能导致病毒错误灾难。

N⁴-羟基胞苷(NHC)的一个前药莫诺拉韦/EIDD2801/MK4486刚刚完成了治疗SARS-CoV-2(引起COVID-19的病毒)的临床试验。据报道，治疗SARS-CoV-2早期感染患者的III期临床试验，剂量为800mg，每天两次，持续5天，显示患者进展为住院的人数减少50％。大剂量和BID给药都需要NHC在人体内持续有效的浓度，从而诱导病毒错误灾难。因此，仍然需要更多和潜在更好的前药(即更小的丸，更小的给药频率和更高的疗效)来治疗病毒感染，特别是紧急治疗目前全世界的人类灾难。

发明内容

本发明人发现了一系列N⁴-羟基胞苷(NHC)的酯衍生物，与母体分子NHC相比，可以在动物血流中递送NHC，具有改善的生物利用度和延长的暴露时间。

本公开涉及NHC的某些酯前药、与其相关的组合、药物组合物、用途和方法。

本公开提供了式(I)化合物：

或其互变异构体、立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中

R是Ra-(C＝O)-，