[发明专利]一种合成手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚的方法

说明书

本发明公开了一种合成手性七元环桥连3,4‑稠合三环吲哚的方法，属于有机合成技术领域。以N‑甲基‑4‑苄胺基吲哚1和β,γ‑不饱和α‑酮酸酯2为反应物，在Ni(II)‑PyBPI配合物催化下发生Friedel‑Crafts烷基化/N‑半缩醛化和脱水串联反应，得到了多种手性七元环桥接3,4‑稠合三环吲哚3。本发明中亲核试剂为N‑甲基‑4‑苄胺基吲哚1，反应同时还产生六元环桥接4,5‑稠合三环吲哚副产物4。该方法具有收率良好，区域选择性和对映选择性高等优势。

技术领域

本发明涉及一种合成手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚的方法，属于有机化学中不对称合成技术领域。

背景技术

手性3,4-稠合三环吲哚骨架在许多生物活性天然产物和药物中普遍存在其中，七元环桥接3,4-稠合三环吲哚因其生物活性和合成挑战而引起了人们的极大兴趣。

尽管人们可以用一些功能化吲哚衍生物作为起始材料或吲哚环形成策略来构建这些3,4-稠合三环吲哚，但开发一种高效的方法来构建手性七元环桥接3,4-稠合三环吲哚框架是非常可取的。

因此，发展有效的合成方法来制备手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚及其衍生物，具有重要的研究意义。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种通过区域选择性和对映选择性的Friedel-Crafts烷基化/N-半缩醛化和脱水串联反应合成手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚的新方法。本发明中利用N-甲基-4-苄胺基吲哚作为1,4-双亲核试剂与β,γ-不饱和α-酮酸酯反应，以良好的收率和对映选择性得到手性七元环桥连3,4-稠合三环吲哚，同时该方法会产生六元环桥接的4,5-稠合三环吲哚副产物。

本发明所述合成手性七元环桥连的3,4-稠合三环吲哚的方法，包括如下步骤：以N-甲基-4-苄胺基吲哚1和β,γ-不饱和α-酮酸酯2为原料，在二价金属盐-PyBPI配体存在下有机溶剂中反应，得到手性七元环桥接3,4-稠合三环吲哚3。

反应方程式如下：

其中：R¹选自苯基、取代苯基、噻吩；取代苯基中取代基为卤素、C1-C4烷基、苯基、C1-C4烷氧基中的一种或多种。在上述取代基中，优选情况下：R¹为4-MeC₆H₄、3-MeC₆H₄、3-ClC₆H₄、4F-C₆H₄、4-BrC₆H₄、2-ClC₆H₄、3-ClC₆H₄等。

进一步地，在上述技术方案中，PyBPI配体，优选R＝2,6-iPr₂C₆H₃。

进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自三氟甲苯、氯苯、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。优选溶剂为三氟甲苯。

进一步地，在上述技术方案中，二价金属盐选自Co(ClO₄)₂-6H₂O、Cu(OTf)₂、Zn(OTf)₂、Ni(OTf)₂或Ni(ClO₄)₂-6H₂O。

进一步地，在上述技术方案中，N-甲基-4-苄胺基吲哚1、β,γ-不饱和α-酮酸酯2与二价金属盐-PyBPI配体摩尔比为1-1.5:1:0.003-0.005。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度为20-40℃。反应温度优选为30℃。