[发明专利]一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法

说明书

本公开涉及一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法。具体而言，本公开赛涉及化合物((1R,6S)‑(2‑氧杂‑5‑氮杂双环[4.1.0]庚‑5‑基)(6‑氟‑1‑(4‑吗啉基甲基)苯基)‑5,5‑二氧负离子基‑1,4‑二氢硫代色烯并[4,3‑c]吡唑‑3‑基)甲酮的晶型、其可药用盐及可药用盐的晶型以及对应的制备方法。

技术领域

本公开涉及一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法，属于制药领域。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成等过程。PI3K异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关，不同类型的PI3K发挥着不同的功能。PI3K有四种亚型，分别是α，β，γ和δ，其中PI3Kδ主要存在于免疫细胞和血液细胞中，与免疫、血液肿瘤以及炎症的发生密切有关(Cell,170(4),605-635)。PCT/CN2021/105396提供了一类新的PI3Kδ抑制剂，寻找该申请中公开化合物的开发形式，具有重要的临床方面的意义。

发明内容

本公开提供化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮(式(I)所示化合物)的晶型、其可药用盐及可药用盐的晶型，以及对应的制备方法，

本公开提供一种式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.504、16.550、19.314、20.320、24.203处有特征峰。

可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.504、10.044、11.278、13.364、13.668、16.550、19.314、20.320、21.431、24.203、25.185处有特征峰。

可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.504、10.044、10.917、11.278、13.364、13.668、13.932、15.071、15.721、16.550、17.275、18.319、19.314、20.320、21.431、22.066、23.725、24.203、25.185、25.971、26.586、28.412、29.522、33.668处有特征峰。

可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图1所示。

本公开提供一种式(I)所示化合物的A晶型的制备方法一，所述方法包括以下步骤：将式(I)所示化合物溶于溶剂1中，挥发析晶，所述溶剂1选自酮类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂，可选的实施方案中，所述酮类溶剂选自丙酮，所述酯类溶剂选自乙酸异丙酯。

本公开提供一种式(I)所示化合物的A晶型的制备方法二，所述方法包括以下步骤：

a)将式(I)所示化合物溶于溶剂2中；

b)加入溶剂3，析出晶体；

所述溶剂2选自醚类溶剂，所述溶剂3选自低级烷烃；可选的实施方案中，所述醚类溶剂为二氧六环，所述低级烷烃为正庚烷。

可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.992、9.365、16.450、17.328、19.656、20.080处有特征峰。