[发明专利]用于治疗非酒精性脂肪肝的雷公藤红素纳米制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种用于治疗非酒精性脂肪肝的雷公藤红素口服纳米制剂及其制备方法和应用，所述雷公藤红素纳米制剂为采用含N‑氧化三级胺基团的聚合物作为亲水段的双亲性聚合物包覆雷公藤红素形成具有球形核‑壳结构的纳米制剂。本发明所述口服雷公藤红素纳米制剂具有肝靶向蓄积功能，能在肝脏区域选择性释放CEL，显著降低肝脏脂肪堆积，与游离药物相比，显著增强了脂肪肝治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种用于治疗非酒精性脂肪肝的雷公藤红素纳米制剂及其制备方法和应用。

背景技术

雷公藤(TriptergiumWilfordii Hook F.,Tw HF)系卫矛科雷公藤属植物，雷公藤红素(Celastrol，CEL)是雷公藤中提取的主要成分之一，具有多重药理活性，具有抑制肥胖，抗肿瘤，免疫调节等一系列药理活性，被《Cell》杂志列为了最有可能被开发为现代药物的五种天然药用化合物之一，具有极高的临床应用潜力。但由于雷公藤红素水溶性差，口服吸收较差，且会造成系统毒性，限制了其应用。中国授权专利CN110652596B公开了一种雷公藤红素纳米粒子、其制备方法及应用，该纳米颗粒可以通过EPR效应富集于肿瘤组织，达到抑制肿瘤的效果，并且具有良好的水溶性及稳定性。

目前临床治疗非酒精性脂肪肝并没有特效药，由于脂肪肝不作为一个独立疾病存在，目前脂肪肝的治疗通常根据其发病原因，如酒精过量摄入、肥胖、糖尿病等，针对其原发病因进行治疗，并坚持体育锻炼和合理饮食，药物仅起到辅助治疗的作用。但是，由于治疗原发类疾病的药物(如降脂类药物、降糖类药物、减肥药等)存在程度不等的副作用，在治疗脂肪肝的同时，可能增加心脏和肾脏的毒性，且其中一些药物可能加重肝脏代谢负担，增加脂质在肝脏中的沉积的。因此，研发一种新型的复合药物制剂，通过改善肝脏区域脂质堆积，同时在肝脏区域选择性释放CEL，对非酒精性脂肪肝的治疗效果有着重要的促进作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗非酒精性脂肪肝的雷公藤红素纳米制剂及其制备方法和应用，该口服纳米制剂具有肝靶向功能，能在肝脏区域选择性释放CEL，显著降低肝脏脂肪堆积，对脂肪肝的治疗具有明显的增强效果。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种用于治疗非酒精性脂肪肝的雷公藤红素纳米制剂，所述雷公藤红素纳米制剂为采用含N-氧化三级胺基团的聚合物作为亲水段的双亲性聚合物包覆雷公藤红素形成具有球形核-壳结构的纳米制剂。所述雷公藤红素纳米制剂具有口服后肝靶向功能

本发明采用含N-氧化三级胺基团的聚合物作为亲水段的双亲性聚合物包覆雷公藤红素制备聚合物纳米药物颗粒，利用聚合物自身的两亲性，双亲性聚合物的疏水段位于内侧用于包覆药物，双亲性聚合物的亲水段则位于外侧。将疏水性药物包裹进聚合物中，聚合物的亲水段使得纳米粒子与生物体有着良好的相容性，提高生物利用度。

经过发明人的探索研究发现含N-氧化三级胺基团的聚合物作为亲水段的双亲性聚合物包覆雷公藤红素，N-氧化三级胺结构聚合物能够与肝脏细胞中C-型凝集素受体结合，激活C-型凝集素中的a受体通路，从而实现肝细胞的主动靶向(参见发明人在先申请2022115114921的数据)，进而在肝脏区域选择性释放CEL。

本发明拓展了含N-氧化三级胺基团的聚合物的用途，发现了其形成的双亲性聚合物能使得雷公藤红素在肝脏中靶向发挥作用，能显著降低肝脏脂肪堆积，对脂肪肝的治疗具有明显的增强效果。

所述含N-氧化三级胺基团的聚合物为OPDEA(聚[2-(N-氧化-N,N-二乙基胺基)乙基甲基丙烯酰胺)。

所述双亲性聚合物以PLGA、PCL、PLA中的一种作为疏水段。

双亲性聚合物中亲水段的分子量占双亲性聚合物总分子量的50-80％。所得聚合物包覆药物后，粒径最优，分子量优选平均分子量。