[发明专利]一种生成药物分子稳定互变异构体和质子化状态的方法

权利要求书

1.一种生成药物分子稳定互变异构体和质子化状态的方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：

步骤1：从pubchem数据库中提取100万个化合物结构，使用量子化学方法优化每种化合物的分子构象并计算每个化合物在水溶液中的溶剂化能；

步骤2：基于步骤1中得到的分子构象和溶剂化能数据构建深度学习模型MolSolv，模型MolSolv为溶剂化能预测模型，能够快速预测小分子药物的溶剂化能；

步骤3：生成溶液中小分子化合物稳定互变异构体和质子化状态时，首先基于切割规则，将小分子化合物切割成分子片段，基于可变区域识别模板找到所有可以发生互变异构体转换的分子片段作为可变区域；

步骤4：针对步骤3中找到的每个可变区域，基于搜集到的互变异构体SMIRKS转换模板，使用RDKit遍历每个可变区域的互变异构体状态；

步骤5：针对同一可变区域的每个互变异构体结构，使用RDKit生成最多50个分子构象；

步骤6：使用ANI-2x模型优化步骤5中RDKit生成的每个分子构象，优化得到的最优分子构象作为下一步分子内能和水合溶剂化能计算的输入；

步骤7：针对步骤6中优化得到的分子构象，使用基于深度学习的溶剂化能模型MolSolv预测分子构象在水溶液中的溶剂化能，使用ANI-2x预测分子构象的内能，将分子构象的内能和溶剂化能加和作为该优化后分子构象的最终能量，为了加快计算速度，忽略热力学校正项；具体计算公式如下：ΔG＝ΔG_internal+ΔG_solvation，其中ΔG_internal代表此分子构象的内能，ΔG_solvation代表此分子构象在水溶液中的溶剂化能；

步骤8：对步骤7中计算得到每个互变异构体的所有分子构象的能量进行排序，取最低能量作为互变异构体的最终能量；

步骤9：基于步骤8获得的每个互变异构体的最终能量对互变异构体进行排序，取能量不超过2.76kcal/mol的互变异构体作为可变区域在水溶液中的稳定互变异构体；

步骤10：基于片段之间的连接信息，使用RDKit组合所有片段的稳定互变异构体得到完整分子的稳定互变异构体结构；

步骤11：使用MolGpKa预测步骤10中得到的稳定互变异构体结构中所有解离中心的解离常数，然后使用RDKit生成每个稳定互变异构体的所有质子化状态。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述使用量子化学方法优化每种化合物的分子构象，其量子化学方法为B3LYP/6-31G*；所述计算每个化合物在水溶液中的溶剂化能，其使用的方法为M062X/6-31G*SMD。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述基于步骤1中计算得到的分子构象和溶剂化能数据构建深度学习模型MolSolv，其模型为图卷积神经网络，节点特征描述了该节点表示的原子的基本性质和周围的化学环境，包括原子类型、杂化状态、芳香性、原子所在环的状态和原子环境指纹。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，所述切割规则为：

1)被切割的化学键只能为环外的单键；

2)被切割的化学键两端的原子不能同时为芳香原子；

3)被切割的化学键一端的原子不能为连在环上的NH、NH2、SH、OH类型的原子；

4)被切割的化学键一端的原子不能连接双键和三键，可变区域识别模板由化学信息学语言SMARTS构成，使用RDKit程序包解析SMARTS并识别可变区域。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中，所述互变异构体转换模板为SMIRKS化学信息学语言描述，使用RDKit程序包解析SMRIKKS并基于模板生成互变异构体。