[发明专利]用于获得目标组学中生物分子的空间分布的方法、装置及模型

说明书

本发明公开用于获得目标组学中生物分子空间分布的方法、装置及模型。本发明的方法基于微流控芯片的实验方法和迁移学习的计算方法，有效降低了需要检测的样本数目，提高实验效率以及可以高分辨率地获取目标分子在整个检测组织上的空间分布和表达量。例如，示例性技术方案中仅通过两个角度的一维目标组学信息即可通过迁移学习模型预测出目标组学分子在整个检测组织上的二维分布信息，显著降低了所需检测的目标组学的样本数目，同时以高通量和高空间分辨率的方式获取组学分子的空间信息。

技术领域

本发明涉及组学方法，具体地涉及用于获得目标组学中生物分子的空间分布的方法、装置及模型。

背景技术

单细胞测序技术革命性地通过对单个细胞进行生物大分子检测来解释组织内细胞间的异质性，极大地促进了我们对生物学过程和疾病的认知。但是该技术首先要求对组织进行解离制备单细胞悬液，从而损失了细胞的原位信息，无法给出固态异质化组织中细胞空间排布信息。近些年开始发展的空间转录组学技术通过保留组织形态结构的基础上对组织原位的转录组进行检测解决了该问题。

然而，空间转录组技术主要局限于对细胞转录组进行测量，而转录组只是细胞状态的间接反映，而大多数生物过程都是由蛋白质控制。除此之外，蛋白质和转录本之间的丰度相关性较低，导致无法仅依靠转录组学来进行生物或者医学探索研究。此外，涉及大量生物过程的蛋白质翻译后修饰(PTM)的数目和类型远远超出了基因组学测量的范围。因此，不论是从基础细胞生物学的角度还是临床的角度，空间蛋白质组及下游的空间代谢组学分析有望彻底改变我们对生物过程的理解。

空间蛋白质组学为获得生物组织样本的二维空间中不同蛋白质空间丰度信息的科学，目前已报道的空间蛋白质组学主要分为两类：第一类是靶向的基于抗体的空间蛋白质组学，第二类是非靶向的基于激光显微切割技术和质谱检测技术的空间蛋白质组学。

第一类靶向的空间蛋白质组技术十分依赖于抗体的种类、价格、抗体的稳定性等。因为抗体制备过程复杂，所以这类技术的问题首先是价格非常昂贵。其次是可用的抗体种类非常少通常在几十种抗体，因此大部分基于抗体的空间蛋白质检测技术仅能检测几十种蛋白，无法应用于大规模的蛋白质的空间分布检测。

第二类是非靶向的基于激光显微切割的空间蛋白质组学检测技术。利用激光显微切割仪将组织切割为指定分辨率的小组织块，再利用质谱仪对切割获取的小组织块进行无偏差的蛋白质组检测。该方法存在的问题主要有：1)难以研究大面积的组织，如将一个5mmx 5mm的组织切片需要进行2500次切割实验以获得0.1mm x 0.1mm的小组织块，随后进行2500次质谱检测。但是由于质谱检测通量和仪器稳定性的限制，对上述2500个样本进行蛋白质组进行检测时无法保证定量的准确性和有效性；2)分辨率较低，由于质谱检测灵敏度的限制，无法对过小的组织块内的蛋白进行有效检出。目前已报道的可以检测的最小组织块为100μm，而对于更高分辨率的如25μm的组织块，该方案难以实现。虽然最近发展出来的“Deep Visual Proteomics(DVP)”技术通过利用图像识别技术对染色后组织中的细胞类型进行分类，再利用激光显微切割技术将类型相同的细胞切割到一个容器中进行蛋白质组分析。但是，该技术存在以下问题：1)通过图像可分类的细胞类型较少；2)无法知道具体细胞在空间上的位置信息；3)无法获取大视野的空间蛋白信息(如组织级别)。