[发明专利]一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物及其绿色制备方法和应用

说明书

本发明属于化合物合成技术领域，公开了一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物及其绿色制备方法和应用。该衍生物具有如下式（Ⅰ）所示结构。该衍生物按照以下步骤制备得到：将1个当量的醛、1.05个当量的邻炔基苯胺、1.05个当量的羧酸以及1.05个当量的异腈作为反应原料，在甲醇作为溶剂的条件下，反应5小时后得到中间体化合物；在反应体系中加入1.1个当量的碱，反应10min~1h，直至中间体化合物完全转化为C2位含季碳中心吲哚啉衍生物。本发明以简单易得的原料出发，建立了“一锅法”高效快速构建吲哚啉衍生物化合物的合成方法学；该方法具有高度的原子经济性、步骤经济性等“绿色化学”的特点。式（Ⅰ）。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域 ，特别涉及一种C2位含季碳中心吲哚啉衍生物及其绿色制备方法和应用。

背景技术

含季碳中心的吲哚啉衍生物是一类构成天然产物和药物活性分子的“优势骨架”（示意图如图1），具有显著的抗肿瘤活性。例如：Kopsanone是从植物中分离出来的，能够抑制侵袭性结肠癌细胞的增殖和迁移（Cancer Cells. Phytother. Res.2021, 35(7), 3769)；Notoamide C由海洋曲霉菌中分离得到，其衍生物具有潜在抗多种肿瘤细胞增殖的效（ J. Nat. Prod.2022，85 (4), 1067）；含季碳中心的吲哚啉衍生物也可以干扰MDM2-p53蛋白之间的相互作用，从而促进肿瘤细胞的凋亡（ J. Med. Chem.2010, 53(19), 7140）。更加值得注意的是，吲哚啉衍生物具有突出的激酶抑制能力，可用于癌症的治疗。尼达尼布（Nintedanib）是一种小分子受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，于2014年10月被FDA用于特发性肺纤维化（IPF）和非小细胞肺癌（NSCLS）的治疗（ Br. J. Pharmacol.2018, 175(17),3504）。舒尼替尼（Sunitinib）也是一个多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，2006年被FDA正式批准用于治疗肾细胞癌（RCC）和对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤（GIST）。然而，尼达尼布和舒尼替尼均通过多种不同的机制产生了耐药性（ Cancer Res.2017, 77(15), 4127）。基于活性天然产物的结构修饰和改造，获得新化学实体，是解决肿瘤多重耐药的有效途径之一。例如，厦门大学邓贤明课题组通过合成基于天然产物verucopeptin的探针VE-P，发现verucopeptin可靶向v-ATPase的V1G亚基，有效地抑制v-ATPase的活性和mTORC1信号通路，从而导致多重耐药肿瘤细胞死亡（ Cell Chem. Biol.2020, 27(11), 1359）。这提示我们，基于吲哚啉“优势骨架”新颖分子库的构建和结构优化，有望发现抗肿瘤活性更优异的先导化合物和新化学实体。

尽管吲哚啉化合物是具有重要抗肿瘤活性的“优势骨架”，但目前其衍生物分子库的构建仍然缺乏足够高效的合成策略。已报道的合成吲哚啉骨架的方法较多（ Tetrahedron2019, 75(14), 2063），主要包括过渡金属催化反应、有机小分子催化反应以及自由基环化方法等（如图2）。