[发明专利]MTHFD2在通过抑制PTEN重编程巨噬细胞极化中的应用

说明书

本发明公开了MTHFD2在通过抑制PTEN重编程巨噬细胞极化中的应用。本发明首次发现MTHFD2在体内外抑制IFN‑γ激活的巨噬细胞的极化，但增强了IL‑4激活的巨噬细胞的极化，确定了MTHFD2是巨噬细胞极化的调节者。并进一步通过实验发现MTHFD2通过抑制PTEN的PIP3磷酸酶活性并增强下游Akt的激活，从而导致巨噬细胞极化重编程。此外，本发明还发现MTHFD2髓系缺失减慢了肿瘤进展，促进了肝纤维化，并减少了嗜酸性粒细胞的招募。本发明不仅阐明了以前未知的MTHFD2调节PTEN活性的非代谢功能，而且还提出了靶向MTHFD2以调节巨噬细胞介导的免疫反应的可能策略。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及MTHFD2在通过抑制PTEN重编程巨噬细胞极化中的应用。

背景技术

作为对不同微环境刺激的反应，巨噬细胞在不同的生理和病理过程中发挥不同的功能，包括杀死入侵的病原体、组织和器官重塑和稳态以及肿瘤发展。巨噬细胞在体外可被T辅助细胞因子极化为两种主要的活化表型。M1巨噬细胞通常被干扰素(IFN)-γ和/或脂多糖(LPS)激活，具有细胞毒性、促炎症和抗肿瘤功能。M2巨噬细胞可被白细胞介素-4(IL-4)或白细胞介素-13(IL-13)替代激活，具有清除蠕虫、抗炎和促肿瘤功能。巨噬细胞在体内的极化更为复杂。例如，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通常具有可塑性且在M2活化谱内具有异质性，通过促进血管生成和转移、免疫抑制甚至肿瘤化疗耐药来促进肿瘤进展。因此，研究肿瘤相关的巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAM)从M2型巨噬细胞重编程到M1型巨噬细胞的策略具有特殊的意义。

巨噬细胞极化受转录因子、信号转导和代谢重编程的调控。STAT1在M1型巨噬细胞M(IFN-γ)极化中起关键作用，而参与M2型巨噬细胞M(IL-4)基因表达的关键转录因子包括STAT6，PPARγ和PPARδ。此外，M1型巨噬细胞重编程代谢以促进糖酵解和磷酸戊糖途径，继而支持细胞质还原型烟酰胺腺嘌呤二磷酸核苷酸(NADPH)的产生、能量供应和合成代谢。相反，M2巨噬细胞重编程代谢以增加线粒体氧化代谢。据报道，mTOR和Akt信号传导可控制巨噬细胞代谢和巨噬细胞极化。然而，代谢酶是否以及如何与典型的信号转导通路相互作用在很大程度上仍未被探索。

一碳(1C)代谢包括叶酸循环和甲硫氨酸循环的一碳单位转移，支持谷胱甘肽(GSH)、核苷酸、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和NADPH的生物合成。在胞质的叶酸途径中，丝氨酸羟甲基转移酶1(SHMT1)将一个碳单位从供体丝氨酸转移到四氢叶酸(THF)，生成5,10-亚甲基四氢叶酸，亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)分两步将5,10-亚甲基四氢叶酸催化回四氢叶酸。类似的线粒体反应依次由丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶MTHFD2/2L和类亚甲基四氢叶酸脱氢酶MTHFD1L完成。亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2)具有比类亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2L)更高的催化活性，可在胚胎组织和各种肿瘤中被诱导表达，以满足较高的生物合成需求。据报道，MTHFD2在包括T细胞和B细胞在内的免疫细胞的命运和功能中也起着至关重要的作用。然而，MTHFD2是否以及如何调节巨噬细胞极化仍不清楚。

发明内容

本发明的一个目的是提供抑制MTHFD2蛋白活性的物质或降低MTHFD2蛋白含量的物质的新用途。

本发明提供了抑制MTHFD2蛋白活性的物质或降低MTHFD2蛋白含量的物质在制备促进巨噬细胞向M1型极化和/或抑制巨噬细胞向M2型极化的产品中的应用。

上述应用中，所述抑制MTHFD2蛋白活性的物质或降低MTHFD2蛋白含量的物质通过增强PTEN的PIP3磷酸酶活性抑制Akt的激活，从而促进巨噬细胞向M1型极化和/或抑制巨噬细胞向M2型极化。

本发明又提供了抑制MTHFD2蛋白活性的物质或降低MTHFD2蛋白含量的物质在制备预防/或治疗肺癌的产品中的应用。