[发明专利]PAD4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用

说明书

本发明提供了PAD4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用，属于眼科疾病药物技术领域。本发明提供了一种抑制NETs形成的制剂在制备延缓和/或抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用，创新性地将PAD4抑制剂应用于防治角膜移植术后免疫排斥反应中，如结膜下注射一定剂量的BMS‑P5，能够有效抑制角膜移植免疫排斥反应，延长角膜植片存活时间，可用于角膜移植术后免疫排斥反应的治疗，取得了良好效果。

技术领域

本发明属于眼科疾病药物技术领域，具体涉及PAD4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用。

背景技术

角膜盲是我国第二大致盲性眼病，目前我国角膜盲患者约400万，多数可以通过角膜移植手术复明，但角膜移植术后的免疫排斥反应是导致移植失败的最主要原因。角膜移植免疫排斥反应主要是由CD4⁺T细胞介导，其过程主要包括：抗原递呈细胞(Antigenpresenting Cell，APC)识别角膜抗原，将信号传导至颈部淋巴结，使T细胞增殖、活化成有攻击性的辅助性T细胞(HelperT cell，Th)，然后再通过血管或淋巴管回迁攻击角膜植片引起免疫排斥反应。目前临床上主要应用药物如糖皮质激素、环孢素A滴眼液以及他克莫司滴眼液等，来预防和治疗角膜移植免疫排斥反应，但抗排斥效果并不理想。主要原因是上述药物拮抗排斥反应的机理主要是靶向抑制淋巴细胞增殖，即通过在免疫排斥反应的中间环节发挥作用，却未对免疫信号识别的初始环节进行源头干预。因此，如何在免疫排斥反应启动的始发阶段进行有效的干预策略，从而阻断后续免疫应答，对于防治角膜移植免疫排斥反应、改善角膜盲患者的预后具有重要的临床应用价值。

免疫排斥反应的启动环节是APC识别抗原信号并活化，之后通过直接或间接的方式活化初始CD4⁺T细胞。尽管大家已经认识到APC在介导移植免疫排斥反应中的关键作用，但有关免疫排斥过程中APC活化的具体分子机制尚不明确。研究表明，中性粒细胞外陷阱(neutrophil extracellulartraps,NETs)可促进APC活化，启动机体免疫应答，进而导致器官移植后组织损伤。NETs主要由细胞外DNA和颗粒状抗菌蛋白组成，包括瓜氨酸化组蛋白、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等。在NETs形成过程中需要蛋白质精氨酸脱氨酶4(PAD4)驱动的组蛋白瓜氨酸化，研究显示抑制PAD4活性可以阻断NETs形成，调节先天免疫反应，减轻动脉粥样硬化小鼠的血管损伤。但PAD4抑制剂用于治疗角膜移植术后免疫排斥反应的有效性尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供PAD4抑制剂在防治角膜移植术后免疫排斥反应中的应用，利用PAD4抑制剂制备抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物，效果良好。

本发明提供了一种抑制中性粒细胞外陷阱(NETs)形成的制剂在制备延缓和/或抑制角膜移植术后免疫排斥反应的药物中的应用。

优选的，所述抑制中性粒细胞外陷阱形成的制剂包括精氨酸脱氨酶4(PAD4)抑制剂。

优选的，所述抑制中性粒细胞外陷阱形成的制剂包括BMS-P5。

优选的，所述BMS-P5的药理有效浓度为4～60mg/ml。

优选的，所述BMS-P5的药理有效浓度为5mg/mL。

本发明还提供了BMS-P5在制备抑制I型IFN相关通路的抗炎药物中的应用。

本发明还提供了一种抑制角膜移植免疫排斥反应的药物，包括药理有效浓度的BMS-P5。

优选的，所述药物的剂型为注射液。